Anticorpul bispecific mosunetuzumab ar putea fi următorul mare progres după terapia cu celule CAR T

Anticorpul bispecific mosunetuzumab a demonstrat eficacitate în studii clinice timpurii la pacienți cu limfom non-Hodgkin (NHL), inclusiv pacienți rezistenți la terapia cu celule T cu receptor antigenic himeric (CAR) sau cu recidivă după aceasta, ca tratament de linia a treia. Dacă rezultatele preliminare sunt confirmate în studii ulterioare, mosunetuzumab și, poate, alți anticorpi bispecifici ar putea anunța o nouă eră pentru pacienții cu limfom cu celule B și leucemii care nu mai au opțiuni terapeutice, după terapia cu celule CAR T. Rezultatele unui studiu clinic global, deschis, multicentric, de fază I / Ib cu mosunetuzumab au demonstrat tolerabilitate favorabilă și răspunsuri durabile la 270 de pacienți cu limfom non-Hodgkin cu celule B recidivat sau refractar, tratați anterior în mai multe linii; inclusiv răspunsuri complete la unii pacienți cu progresie după terapia cu celule CAR T. Aceste rezultate au fost alese printre cele mai bune comunicări la Societatea Americană de Hematologie (ASH) 2019 , fiind între primele 6 dintre cele 3 mii de rezumate trimise pentru reuniunea anuală. Specialiștii se pot întreba de ce acest studiu timpuriu de fază Ib, pentru stabilirea dozei, a fost ales pentru sesiunea plenară ASH. Motivul este că toată lumea dorește să audă aceste date. Dacă rezultatele timpurii se confirmă în seturi mai mari de date și în studii, mosunetuzumab ar putea servi drept punte către terapia cu celule CAR T sau tratament potențial de salvare pentru cei care nu răspund la terapia cu celule CAR T. Alți anticorpi bispecifici sunt în dezvoltare, iar studiile timpurii ale unora dintre acești agenți au fost prezentate și la reuniunea ASH.

Care este mecanismul de acțiune al mosunetuzumab?

Mosunetuzumab se leagă de CD20 de pe suprafața celulelor B maligne și de CD3 de pe suprafața celulelor T citotoxice, determinând legarea încrucișată a receptorului celulelor T și apoi activarea unei reacții imunologice a celulelor T. În modele preclinice de limfom, mosunetuzumab a declanșat proliferarea celulelor T și moartea celulelor B. Mosunetuzumab este un produs gata de utilizare, fără timp necesar pentru fabricare; producerea celulelor CAR T este însă un proces laborios de 3 până la 4 săptămâni, bazat pe folosirea celulelor T proprii fiecărui pacient. Mosunetuzumab se administrează prin perfuzie intravenoasă (în venă).

Detaliile studiului

Terapia cu celule CAR T este primul tratament eficient din aproximativ ultimii 20 de ani pentru pacienții cu limfom cu celule B care nu răspund la tratamentele de linia a doua (de la utilizarea rituximabului ). Vestea bună este că aproximativ o treime dintre acești pacienți și-au menținut remisiunea (absența bolii active) timp de 5 ani după terapia cu celule CAR T de linia a treia. Indiferent de sursa datelor, urmărirea pe termen lung a diferitelor produse cu celule CAR T arată că aproximativ o treime dintre pacienți rămân în remisiune. Totuși, ca medici, vedem 100% dintre pacienți, deci avem nevoie de ceva de oferit celor două treimi care nu mai au opțiuni terapeutice sigure după ce încetează să răspundă la tratamentele disponibile. Marea majoritate vor mai trăi doar câteva luni și avem nevoie de soluții serioase pentru ei. Studiul prezentat de Dr. Schuster la reuniunea ASH a inclus tocmai acest grup. „Niciun pacient cu limfom aflat în această situație nu avea un prognostic bun (evoluție a bolii)”, a spus el. Dintre cei 270 de pacienți tratați până acum cu mosunetuzumab, 193 erau eligibili pentru analiza eficacității; 67 (35%) aveau limfom agresiv (în principal limfom difuz cu celule B sau limfom folicular transformat), iar 67 (35%) aveau limfom indolent (mai ales folicular). Deși acești pacienți erau clasificați ca indolenți (cu evoluție lentă), aveau nevoie de acest tratament deoarece nu mai aveau alte opțiuni. Grupul general a inclus pacienți cu progresie după transplant de celule stem și pacienți cu recidivă sau boală refractară după terapia cu celule CAR T. Pentru toți pacienții incluși în studiul de stabilire a dozei, numărul median de tratamente anterioare era trei (1-14).

Rezultate importante

În grupul cu limfom agresiv, 46 (37%) au avut răspuns obiectiv și 24 (19%) erau în remisiune completă. În grupul cu limfom indolent, 42 (63%) au avut răspuns obiectiv și 29 (43%) au obținut remisiune completă. Dintre cei 30 de pacienți din studiu tratați anterior cu celule CAR T, 18 puteau fi evaluați pentru răspuns. Schuster a spus: „Acești 18 pacienți au fost tratați cu mosunetuzumab aproximativ 3 luni, intervalul folosit pentru măsurarea răspunsului celulelor CAR T. Dintre acești 18 pacienți, 7 (39%) au avut răspuns obiectiv și 4 (23%) răspuns complet. Unii pacienți din grupul cu răspuns complet chiar nu primesc tratament în prezent” . La unii pacienți tratați anterior cu celule CAR T, testele moleculare au arătat creșterea numărului de celule CAR T după tratamentul cu mosunetuzumab. Schuster a spus: „Aceasta ar putea însemna că mosunetuzumab nu are doar capacitatea de a ucide cancerul, ci poate ajuta și la reunirea celulelor CAR T și la amplificarea efectului terapiei anterioare cu celule CAR T” . Desigur, această teorie trebuie confirmată.

Reacții adverse

Reacțiile adverse care au dus la oprirea tratamentului au fost rare, la aproximativ 5,5% dintre pacienți. Sindromul de eliberare a citokinelor (o preocupare importantă în terapia cu celule CAR T) a apărut la 28,4% dintre pacienți, de obicei ușor (gradul 1. și 2.) și la începutul tratamentului. Sindromul sever de eliberare a citokinelor (gradul 3.) a apărut la 1,4% dintre pacienți. Tocilizumab a fost utilizat în trei cazuri pentru gestionarea sindromului și toate s-au rezolvat. Reacțiile adverse neurologice (o altă preocupare în terapia cu celule CAR T) au apărut la 44% dintre pacienți: 27,4% de gradul 1., 12,6% de gradul 2. și 3,7% de gradul 3. Cele mai frecvente reacții neurologice au fost cefaleea (15,6%), insomnia (9,3%) și amețeala (9,3%). Trei pacienți au avut confuzie de gradul 1. sau 2. în primele două cicluri de tratament. Schuster a spus: „S-a observat o relație neliniară între sindromul de eliberare a citokinelor, efectele neurologice și expunerea la mosunetuzumab, probabil datorită administrării cu doze crescătoare. Această strategie de dozare reduce mult toxicitățile acute și permite administrarea unor doze mai mari”.