Der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab könnte der nächste große Fortschritt nach der CAR-T-Zelltherapie sein

Der bispezifische Antikörper Mosunetuzumabzeigte in frühen klinischen Studien Wirksamkeit bei Non-Hodgkin-Lymphomen, NHL, auch bei Patienten mit Resistenz oder Rückfall nach einer CAR-T-Zelltherapie, also einer Behandlung mit chimären Antigenrezeptoren, als dritter Behandlungslinie. Bestätigen weitere Untersuchungen die vorläufigen Ergebnisse, könnten Mosunetuzumab und möglicherweise weitere bispezifische Antikörper für Patienten mit B-Zell-Lymphomen und Leukämien ohne verbleibende Behandlungsoption nach der CAR-T-Zelltherapie eine neue Ära einläuten. Die Ergebnisse einer weltweiten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-I/Ib-Studie zu Mosunetuzumab zeigten bei 270 mehrfach vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom gute Verträglichkeit und anhaltendes Ansprechen, darunter vollständige Remissionen bei einigen Patienten mit Fortschreiten nach CAR-T-Zelltherapie. Diese Befunde wurden auf der 2019: Jahrestagung der American Society of Hematology, ASH, unter 3 Tausend eingereichten Abstracts als einer der besten 6 Beiträge ausgewählt. Fachleute mögen fragen, warum diese frühe Phase-Ib-Dosisfindungsstudie für das ASH-Plenum ausgewählt wurde. Der Grund ist, dass alle diese Daten hören möchten. Werden die frühen Ergebnisse in größeren Datensätzen und Studien bestätigt, könnte Mosunetuzumab als Überbrückung zur CAR-T-Zelltherapie oder als mögliche Rettungsbehandlung für Patienten ohne CAR-T-Ansprechen dienen. Weitere bispezifische Antikörper werden entwickelt; frühe Untersuchungen einiger dieser Wirkstoffe wurden ebenfalls auf der ASH-Tagung vorgestellt.

Wie wirkt Mosunetuzumab?

Mosunetuzumab bindet an CD20 auf bösartigen B-Zellen und an CD3 auf zytotoxischen T-Zellen. Dies führt zur Quervernetzung des T-Zellrezeptors und anschließend zur Aktivierung einer immunologischen T-Zellreaktion. In präklinischen Lymphommodellen löste Mosunetuzumab die Vermehrung von T-Zellen und das Absterben von B-Zellen aus. Es ist ein gebrauchsfertiges Produkt ohne zusätzliche Herstellungszeit. Die Herstellung von CAR-T-Zellen ist dagegen ein aufwendiger, 3 bis 4 Wochen dauernder Vorgang auf Grundlage der eigenen T-Zellen jedes Patienten. Mosunetuzumab wird als intravenöse Infusion über eine Vene verabreicht.

Einzelheiten der Untersuchung

Die CAR-T-Zelltherapie ist für B-Zell-Lymphompatienten ohne Ansprechen auf Zweitlinienbehandlungen die erste wirksame Behandlung seit etwa 20 Jahren, seit der Einführung vonRituximab . Die gute Nachricht ist, dass etwa ein Drittel nach einer CAR-T-Zelltherapie in dritter Linie über 5 Jahre in Remission, also ohne aktive Erkrankung, blieb. Unabhängig von der Datenquelle zeigt die langfristige Nachbeobachtung verschiedener CAR-T-Produkte, dass etwa ein Drittel in Remission bleibt. Als Kliniker sehen wir jedoch % 100 der Patienten und benötigen daher etwas für die übrigen zwei Drittel, die nach Versagen der verfügbaren Behandlungen keine verlässliche Option haben. Die große Mehrheit lebt nur noch wenige Monate; für sie brauchen wir ernsthafte Lösungen. Genau diese Gruppe nahm die von Dr. Schuster auf der ASH-Tagung vorgestellte Studie auf. „Keiner dieser Lymphompatienten hatte eine gute Prognose“, sagte er. Von bisher 270 mit Mosunetuzumab behandelten Patienten waren 193 für die Wirksamkeitsanalyse geeignet. Davon hatten 67, %35, aggressive Lymphome, überwiegend diffuse B-Zell-Lymphome oder transformierte follikuläre Lymphome, und 67, % 35, indolente Lymphome, meist follikuläre Lymphome. Obwohl diese als langsam verlaufend eingestuft wurden, waren die Patienten auf diese Behandlung angewiesen, da keine anderen Optionen verblieben. Zur Gesamtgruppe gehörten Patienten mit Fortschreiten nach Stammzelltransplantation sowie mit Rückfall oder refraktärer Erkrankung nach CAR-T-Zelltherapie. Die mediane Zahl früherer Therapien betrug bei allen Teilnehmern der Dosisfindungsstudie drei, Spanne 1-14.

Wichtige Ergebnisse

In der Gruppe mit aggressivem Lymphom zeigten 46, % 37, ein objektives Ansprechen und 24, % 19, eine vollständige Remission. Bei indolentem Lymphom sprachen 42, % 63, objektiv an, und 29, % 43, erreichten eine vollständige Remission. Von den 30 zuvor mit CAR-T behandelten Studienteilnehmern waren 18 hinsichtlich des Ansprechens auswertbar. Schuster sagte: „Diese 18 Patienten wurden etwa 3 Monate mit Mosunetuzumab behandelt, entsprechend dem Zeitraum, in dem wir das CAR-T-Ansprechen messen. Von diesen 18 zeigten 7, %39, ein objektives und 4, % 23, ein vollständiges Ansprechen. Einige der Patienten mit vollständigem Ansprechen erhalten derzeit sogar keine Behandlung.“ Bei einigen zuvor mit CAR-T behandelten Patienten zeigten molekulare Tests nach Mosunetuzumab einen Anstieg der CAR-T-Zellzahl. Schuster erklärte: „Das könnte bedeuten, dass Mosunetuzumab nicht nur Krebs abtöten kann, sondern auch dazu beiträgt, CAR-T-Zellen erneut zusammenzuführen und die Wirkung der vorherigen CAR-T-Zelltherapie zu verstärken.“ Diese Theorie muss selbstverständlich bestätigt werden.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen mit Behandlungsabbruch waren mit etwa % 5.5 selten. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom, eine wichtige Sorge bei CAR-T-Zelltherapie, war überwiegend leicht in den Graden 1 und 2 und früh im Behandlungsverlauf und trat bei % 28.4 auf. Ein schweres Syndrom des Grades 3 trat bei % 1.4 auf. In drei Fällen wurde Tocilizumab eingesetzt; alle wurden behoben. Neurologische Nebenwirkungen, eine weitere Sorge bei CAR-T, traten bei % 44 auf: % 27.4 waren Grad 1, % 12.6 Grad 2 und % 3.7 Grad 3. Am häufigsten waren Kopfschmerzen, % 15.6, Schlaflosigkeit, % 9.3, und Schwindel, % 9.3. Drei Patienten zeigten in den ersten beiden Zyklen Verwirrtheit des Grades 1 oder 2. Schuster sagte: „Zwischen Zytokinfreisetzungssyndrom, neurologischen Wirkungen und Mosunetuzumabexposition zeigte sich ein nichtlinearer Zusammenhang, vermutlich wegen der schrittweisen Dosissteigerung. Diese Dosierungsstrategie vermindert akute Toxizität erheblich und erlaubt höhere Dosen.“