CAR T hüceyrə müalicəsindən sonrakı böyük inkişaf bispesifik anticisim mosunetuzumab ola bilər

Bispesifik anticisim mosunetuzumab, üçüncü xətt kimi ximerik antigen reseptorlu (CAR) T-hüceyrə müalicəsinə davamlı və ya xəstəliyi təkrarlayanlar daxil qeyri-Hodgkin limfomalı (NHL) xəstələrin erkən klinik tədqiqatlarında effektivlik göstərib. İlkin tapıntılar sonrakı işlərlə təsdiqlənsə mosunetuzumab və bəlkə digər bispesifik anticisimlər, B-hüceyrəli limfoma və leykemiyası olub artıq müalicə seçimi qalmayan xəstələr üçün CAR T-hüceyrə müalicəsindən sonra yeni dövrün xəbərçisi ola bilər. Mosunetuzumabın qlobal, açıq etiketli, çoxmərkəzli, faza I / Ib klinik tədqiqat nəticələri çoxsaylı müalicə keçmiş residivli və ya refrakter B-hüceyrəli qeyri-Hodgkin limfomalı 270 xəstədə yaxşı qəbul edilmə və davamlı cavab, o cümlədən CAR T-dən sonra xəstəliyi irəliləyən bəzilərində tam cavab göstərib. Tapıntılar, 2019 Amerika Hematologiya Cəmiyyəti (ASH) illik toplantısına verilən 3 min xülasə arasında ilk 6-ya girən ən yaxşı məruzələrdən seçilib. Mütəxəssislər erkən doza axtaran Ib işin niyə ümumi iclasa seçildiyini soruşa bilər. Səbəb hamının bu məlumatı eşitmək istəməsidir. Nəticələr böyük məlumat dəstləri və sınaqlarla təsdiqlənsə mosunetuzumab CAR T-yə körpü və ya ona cavab verməyənlər üçün xilasetmə müalicəsi ola bilər. Digər bispesifik anticisimlər hazırlanır və bəzilərinin erkən işləri də ASH-də təqdim edilib.

Mosunetuzumabın təsir mexanizmi necədir?

Mosunetuzumab bədxassəli B hüceyrələrinin CD20-sinə və sitotoksik T hüceyrələrinin CD3-ünə bağlanır; T-hüceyrə reseptorunun çarpaz bağlanması və immunoloji T-hüceyrə cavabının aktivləşməsi ilə nəticələnir. Klinikaöncəsi limfoma modellərində T hüceyrələrinin çoxalmasını və B hüceyrələrinin ölümünü tətikləyib. Mosunetuzumab hazır məhsuldur, istehsal vaxtı tələb etmir. CAR T istehsalı isə 3 ilə 4 həftə çəkən, hər xəstənin öz T hüceyrələrinə əsaslanan zəhmətli prosesdir. Mosunetuzumab venadaxili infuziya ilə verilir.

Tədqiqatın təfərrüatları

CAR T müalicəsi ikinci xəttə cavab verməyən B-hüceyrəli limfoma xəstələri üçün təxminən son 20 ildə ilk effektiv müalicədir (rituksimabın istifadəsindən bəri). Yaxşı xəbər odur ki, təxminən üçdə birində üçüncü xətt CAR T-dən sonra 5 il ərzində remissiya, yəni aktiv xəstəliyin olmaması davam edib. Mənbədən asılı olmayaraq müxtəlif CAR T məhsullarının uzunmüddətli izləməsi üçdə birinin remissiyada qaldığını göstərir. Amma klinisist olaraq biz xəstələrin % 100-ünü görürük və cavab dayandıqdan sonra etibarlı seçim qalmayan üçdə iki üçün nəyəsə ehtiyacımız var. Əksəriyyəti yalnız bir neçə ay yaşayacaq və ciddi həll lazımdır. Dr. Schusterin ASH-də bildirdiyi iş məhz bu qrupu daxil edib. “Bu vəziyyətdə heç bir limfoma xəstəsinin yaxşı proqnozu yox idi” deyib. Mosunetuzumab alan 270 xəstədən 193-ü effektivlik təhlilinə uyğun olub; 67-si (%35) aqressiv, əsasən yayılmış B-hüceyrəli və ya transformasiya olunmuş follikulyar limfoma, 67-si (% 35) indolent, əsasən follikulyar limfoma idi. Yavaş gedişli sayılsalar da başqa seçim qalmadığından müalicəyə möhtac idilər. Ümumi qrupa kök hüceyrə köçürülməsindən sonra irəliləmə və CAR T-dən sonra residiv və ya refrakter xəstəlik daxil edilib. Doza axtaran işdə əvvəlki müalicələrin median sayı üç (1-14) idi.

Mühüm tapıntılar

Aqressiv qrupda 46 xəstədə (% 37) obyektiv cavab, 24-də (% 19) tam remissiya olub. İndolent qrupda 42-də (% 63) obyektiv cavab, 29-da (% 43) tam remissiya əldə edilib. Əvvəl CAR T alan 30 xəstənin 18-i cavab üçün qiymətləndirilə bilib. Schuster, “Bu 18 xəstə təxminən 3 ay mosunetuzumab aldı; bu, CAR T cavabını ölçdüyümüz göstəricidir” deyib. Bu 18 xəstənin 7-sində (%39) obyektiv cavab, 4-ündə (% 23) tam cavab olub. Hətta tam cavab qrupundakı bəziləri hazırda müalicə almır” deyib. Əvvəl CAR T almış bəzilərində molekulyar testlər mosunetuzumabdan sonra CAR T sayının artdığını göstərib. Schuster, “Bu, mosunetuzumabın yalnız xərçəngi öldürmədiyini, CAR T hüceyrələrinin yenidən birləşməsinə və əvvəlki CAR T müalicəsinin təsirini artırmasına kömək edə biləcəyini ifadə edə bilər” deyib. Əlbəttə, nəzəriyyə təsdiqlənməlidir.

Yan təsirlər

Müalicəni dayandıran yan təsirlər nadir, təxminən % 5.5 olub. CAR T ilə bağlı əsas narahatlıq olan sitokin ifrazı sindromu əsasən yüngül (1-ci və 2-ci dərəcə), erkən dövrdə olmaqla xəstələrin % 28.4-ündə görülüb. Ciddi (3-cü dərəcə) sindrom % 1.4-də olub. Üç halda Tocilizumab verilib və hamısı aradan qalxıb. Nevroloji yan təsirlər % 44-də olub: % 27.4-ü 1-ci, % 12.6-sı 2-ci, % 3.7-si 3-cü dərəcə. Ən çox baş ağrısı (% 15.6), yuxusuzluq (% 9.3), başgicəllənmə (% 9.3) olub. Üç xəstə ilk iki dövrdə 1-ci və ya 2-ci dərəcə çaşqınlıq yaşayıb. Schuster deyib: “Sitokin ifrazı sindromu, nevroloji təsirlər və mosunetuzumab təsiri arasında, ehtimal ki, artan doza tətbiqinə görə qeyri-xətti əlaqə göründü. Bu strategiya kəskin toksiklikləri xeyli azaldır və yüksək dozaları mümkün edir”.