آنتی‌بادی دوویژه موسونتوزوماب ممکن است پیشرفت بزرگ پس از درمان سلول CAR T باشد

آنتی‌بادی دوویژه موسونتوزومابدر مطالعات بالینی اولیه بیماران لنفوم غیرهوچکین (NHL)، از جمله موارد مقاوم یا عودکرده پس از درمان خط سوم سلول T با گیرنده آنتی‌ژنی کایمریک (CAR)، اثربخشی نشان داد. اگر یافته‌های مقدماتی در مطالعات پیشرفته تأیید شوند، موسونتوزوماب و شاید آنتی‌بادی‌های دوویژه دیگر در لنفوم سلول B و لوسمی برای بیمارانی که دیگر گزینه درمان ندارند، پس از درمان سلول CAR T می‌توانند نویدبخش دوره جدید باشند. نتایج مطالعه جهانی، برچسب‌باز و چندمرکزی موسونتوزوماب در پژوهش بالینی فاز I / Ib تحمل مطلوب و پاسخ پایدار در 270 بیمار لنفوم غیرهوچکین سلول B عودکرده یا مقاوم با چندین خط درمان قبلی نشان داد؛ شامل پاسخ کامل در برخی بیماران دارای پیشرفت پس از CAR T. این یافته‌ها در انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) در 2019 از میان 3 هزار خلاصه ارسالی به نشست سالانه، در جمع 6 ارائه برتر انتخاب شدند. متخصصان ممکن است بپرسند چرا این مطالعه اولیه تعیین دوز Ib برای جلسه عمومی ASH انتخاب شده است؛ چون همه می‌خواهند این داده‌ها را بشنوند. اگر نتایج اولیه در مجموعه‌داده‌ها و کارآزمایی‌های بزرگ‌تر تأیید شوند، موسونتوزوماب می‌تواند پل رسیدن به درمان CAR T یا درمان نجات‌بخش بالقوه برای بی‌پاسخ‌ها به CAR T باشد. آنتی‌بادی‌های دوویژه دیگر نیز در دست توسعه‌اند و مطالعات اولیه برخی از آن‌ها در نشست ASH ارائه شد.

سازوکار اثر موسونتوزوماب چگونه است؟

موسونتوزوماب به CD20 سطح سلول‌های B بدخیم و CD3 سطح سلول‌های T سیتوتوکسیک متصل می‌شود و موجب اتصال متقاطع گیرنده سلول T و سپس فعال شدن پاسخ ایمنی سلول T می‌شود. در مدل‌های پیش‌بالینی لنفوم، تکثیر سلول T و مرگ سلول B را تحریک کرده است. موسونتوزوماب محصول آماده مصرف است و تولید آن زمان لازم ندارد، اما تولید سلول CAR T فرایندی دشوار و 3 تا 4 هفته‌ای بر پایه سلول‌های T خود هر بیمار است. موسونتوزوماب با انفوزیون داخل‌وریدی (سیاهرگی) داده می‌شود.

جزئیات مطالعه

درمان سلول CAR T برای بیماران لنفوم سلول B بی‌پاسخ به خط دوم، نخستین درمان مؤثر در حدود 20 سال اخیر است (از زمان استفادهریتوکسیماب ). خبر خوب اینکه حدود یک‌سوم این بیماران پس از درمان خط سوم CAR T تا 5 سال در فروکش بیماری (نبود بیماری فعال) باقی مانده‌اند. صرف‌نظر از منبع داده، پیگیری بلندمدت محصولات مختلف CAR T نشان می‌دهد حدود یک‌سوم بیماران در فروکش می‌مانند. اما ما به‌عنوان پزشک % 100 بیماران را می‌بینیم و برای دوسومِ بدون گزینه مطمئن پس از توقف پاسخ به درمان‌های موجود، چیزی برای ارائه لازم داریم. اکثریت بزرگ این بیماران فقط چند ماه دیگر زندگی می‌کنند و راهکارهای جدی نیاز دارند. مطالعه گزارش‌شده دکتر شوستر در ASH دقیقاً این گروه را ثبت‌نام کرد. گفت «هیچ بیمار لنفومی در این وضعیت پیش‌آگهی (سیر بیماری) خوبی نداشت.» از 270 بیمار درمان‌شده با موسونتوزوماب تاکنون، 193 نفر برای تحلیل اثربخشی مناسب بودند؛ از این بیماران 67 نفر (%35) لنفوم تهاجمی (عمدتاً لنفوم منتشر سلول B یا فولیکولار تبدیل‌شده) و 67 نفر (% 35) لنفوم کم‌تحرک (اغلب فولیکولار) داشتند. هرچند بیماری آهسته‌سیر طبقه‌بندی می‌شد، چون گزینه دیگری نداشتند به این درمان نیازمند بودند. گروه کلی شامل پیشرفت پس از پیوند سلول بنیادی و عود یا مقاومت پس از درمان CAR T بود. برای همه افراد مطالعه تعیین دوز، میانه تعداد درمان‌های پیشین سه (1-14) بود.

یافته‌های مهم

در گروه لنفوم تهاجمی 46 نفر (% 37) پاسخ عینی و 24 نفر (% 19) فروکش کامل داشتند. در گروه کم‌تحرک، در 42 نفر (% 63) پاسخ عینی و 29 نفر (% 43) فروکش کامل حاصل شد. از 30 بیمار مطالعه با درمان قبلی CAR T، تعداد 18 نفر برای پاسخ قابل ارزیابی بودند. شوستر گفت: «این 18 بیمار حدود 3 ماه موسونتوزوماب گرفتند؛ این معیار سنجش پاسخ CAR T ماست.» از این 18 بیمار، 7 نفر (%39) پاسخ عینی و 4 نفر (% 23) پاسخ کامل داشتند. «حتی برخی بیماران گروه پاسخ کامل اکنون درمان نمی‌گیرند.» او گفت. در برخی بیماران قبلاً درمان‌شده با CAR T، آزمایش‌های مولکولی افزایش تعداد سلول‌های CAR T را پس از موسونتوزوماب نشان دادند. شوستر گفت: «این می‌تواند به معنای آن باشد که موسونتوزوماب نه‌فقط سرطان را می‌کشد، بلکه ممکن است به گردهمایی دوباره سلول‌های CAR T و تقویت اثر درمان قبلی CAR T کمک کند.» . البته این نظریه باید تأیید شود.

عوارض جانبی

عوارض منجر به قطع درمان نادر و در حدود % 5.5 بیماران بودند. سندرم آزادسازی سیتوکین (نگرانی مهم درمان CAR T) اغلب خفیف (درجه 1 و 2) و در اوایل درمان، در % 28.4 بیماران دیده شد. سندرم شدید (درجه 3) در % 1.4 رخ داد. در سه مورد توسیلیزوماب برای کنترل سندرم استفاده شد و همه برطرف شدند. عوارض عصبی (نگرانی دیگر CAR T) در % 44 بیماران رخ داد: % 27.4 درجه 1، % 12.6 درجه 2 و % 3.7 درجه 3. شایع‌ترین عوارض عصبی سردرد (% 15.6)، بی‌خوابی (% 9.3) و سرگیجه (% 9.3) بودند. سه بیمار طی دو چرخه نخست حالت گیجی درجه 1 یا 2 داشتند. شوستر گفت «مشخص شد میان سندرم آزادسازی سیتوکین، اثرات عصبی و مواجهه با موسونتوزوماب رابطه غیرخطی وجود دارد که احتمالاً ناشی از تجویز دوز افزایشی است. این راهبرد دوزبندی سمیت‌های حاد را تا حد زیادی کاهش می‌دهد و امکان دوزهای بالاتر را فراهم می‌کند.»