علائم، مراحل و درمان استئوسارکوم (سرطان استخوان)
در این مقاله
استئوسارکوم (سرطان استخوان) چیست؟
استئوسارکوم شایع‌ترین سرطان اولیهٔ استخوان است که از سلول‌های سازندهٔ بافت استخوان، یعنی استئوبلاست‌ها، منشأ می‌گیرد؛ اولیه به این معناست که مستقیماً از استخوان شروع شده و از اندامی دیگر گسترش نیافته است. این بیماری شایع‌ترین تومور استخوانی در دورهٔ نوجوانیِ کودکان است و بیشتر در انتهای استخوان‌های بلند که استخوان با سرعت رشد می‌کند، مانند اطراف زانو، لگن و شانه، ایجاد می‌شود. استئوسارکوم بیماری‌ای است که به رویکرد چندتخصصی نیاز دارد و جراحی و شیمی‌درمانی در درمان آن با هم، به‌شکل «ساندویچی» در پیش و پس از عمل، به کار می‌روند. اگرچه پیشرفت پروتکل‌های شیمی‌درمانی در 40 سال گذشته بقا را به‌طور چشمگیری افزایش داده، استئوسارکوم همچنان سرطانی دشوار و مقاوم به بسیاری از درمان‌های هدفمند نوین و ایمنی‌درمانی است. این راهنما همهٔ فرایند را از علت‌های بیماری تا رویکردهای درمانی فعلی به‌طور جامع بررسی می‌کند.
استئوسارکوم یکی از دو سرطان اولیهٔ استخوانِ شایع در کودکی/نوجوانی است؛ دیگری سارکوم یوئینگ است. این دو از سلول‌های متفاوت منشأ می‌گیرند، یافته‌های تصویربرداری متفاوتی دارند؛ سارکوم یوئینگ معمولاً از تنهٔ استخوان یا «دیافیز» آغاز می‌شود؛ و با پروتکل‌های شیمی‌درمانی متفاوت، از جمله رژیم VAC-IE برای سارکوم یوئینگ، درمان می‌شوند. این راهنما به‌طور ویژه بر استئوسارکوم تمرکز دارد؛ برای اطلاعات دقیق دربارهٔ سارکوم یوئینگ می‌توانید به مطلب سارکوم یوئینگ در سایت ما مراجعه کنید.
چقدر شایع است؟ (آمار به‌روز)
طبق انجمن سرطان آمریکا (ACS)، در آمریکا سالانه حدود 1.000 مورد جدید استئوسارکوم تشخیص داده می‌شود که تقریباً نیمی از آن‌ها در کودکان و نوجوانان رخ می‌دهند؛ استئوسارکوم حدود %2-3 سرطان‌های کودکی را تشکیل می‌دهد (ACS، «Key Statistics for Osteosarcoma»، آخرین به‌روزرسانی 21 اوت 2025). بر اساس ردهٔ گستردهٔ «سرطان‌های استخوان و مفصل» در SEER، با داده‌های 2018-2022 منتشرشده در 2025-2026، بروز سالانه 1,0 در هر 100.000 است و بقای نسبی 5 ساله حدود %70,7 است (گروه SEER-21 در 2015-2021). طبق یک تحلیل کلاسیک SEER (Ottaviani G، Jaffe N، Cancer Treatment and Research، 2009؛ داده‌های 1973-2004)، بروز در مردان 5,4 در هر 100.000 و در زنان 4,0 در هر 100.000 است؛ شایع‌ترین محل‌های درگیر، استخوان ران با %42 و بیشتر در انتهای دیستال، درشت‌نی با %19 و بیشتر در انتهای پروگزیمال، و استخوان بازو با %10 و بیشتر در انتهای پروگزیمال هستند. یعنی تومور در نواحی «صفحهٔ رشد» که استخوان با بیشترین سرعت رشد می‌کند و در عمل بیشتر اطراف زانو ایجاد می‌شود.
فراوانی استئوسارکوم با افزایش سن دو اوج جداگانه دارد: اوج غالب در دورهٔ نوجوانی است، در سنین 10-19 سال و هم‌زمان با جهش رشد؛ تصور می‌شود استئوبلاست‌هایی که در این دوره سریع تکثیر می‌شوند بیشتر مستعد سرطانی شدن‌اند؛ و اوج دومِ کوچک‌تر در سنین بالاتر از 60-65 سال دیده می‌شود؛ طبق ACS حدود %20 همهٔ استئوسارکوم‌ها در افراد بالای 60 سال رخ می‌دهند. این گروه دوم از نظر زیستی متفاوت است: بیشتر از آنکه بیماری به‌صورت خودبه‌خود (de novo) در استخوانِ در حال رشد ایجاد شود، این گروه عمدتاً شامل «استئوسارکوم ثانویه» است که بر زمینهٔ بیماری پاژهٔ استخوان یا در ارتباط با پرتودرمانی پیشین ایجاد می‌شود.
در این بررسی، رقم ملیِ بروز اختصاصی ترکیه پیدا نشد؛ سامانهٔ ثبت گروه انکولوژی کودکان ترکیه/انجمن هماتولوژی کودکان ترکیه، رقم بروز جداگانه‌ای برای استئوسارکوم منتشر نمی‌کند. با این حال، بر اساس مطالعه‌ای تک‌مرکزی در ترکیه (Altıntaş M و همکاران، Turkish Archives of Pediatrics، 2024؛ 59 بیمار کودک در دورهٔ 2007-2021)، از بیماران، %59,3 هنگام تشخیص از پیش با بیماری متاستاتیک مراجعه کرده‌اند؛ بقای کلی 5 ساله %47,5 و بقای بدون بیماری %30,5 گزارش شده است. این ارقام به‌وضوح بدتر از داده‌های مبتنی بر آمریکا/SEER به نظر می‌رسند؛ این تفاوت احتمالاً بازتاب تأخیر تشخیص و سوگیری جمعیت تک‌مرکزی/ارجاعی است و باید نمونه‌ای از وضعیت بالینی در دنیای واقعی تلقی شود، نه رقم بروز ملی.
استعداد ارثی و عوامل خطر
بیشتر استئوسارکوم‌ها به‌صورت پراکنده (غیرارثی) ایجاد می‌شوند؛ با این حال چند سندرم ارثی مهم و وضعیت اکتسابی، خطر را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهند:
| وضعیت | ژن/علت | داده‌های خطر |
|---|---|---|
| سندرم لی‌فرومنی | جهش ژرم‌لاین TP53 | خطر تجمعی استئوسارکوم تا 70 سالگی در مردان %11 و در زنان %5؛ یکی از 3 نوع شایع سرطان در مردان حامل جهش (Mai PL و همکاران، Cancer, 2016) |
| رتینوبلاستوم ارثی | جهش ژرم‌لاین RB1 | خطر حتی در بیماران پرتوندیده نیز به‌طور قابل‌توجه افزایش یافته است؛ در نواحی پرتودرمانی‌شده، خطر ممکن است حدود 400 برابر افزایش یابد؛ بروز تجمعی سارکوم استخوان طی 20 سال پس از پرتودهی ممکن است به %7 برسد (Kleinerman RA و همکاران، Clinical Sarcoma Research, 2012) |
| سندرم روتموند–تامسون (نوع 2) | جهش RECQL4 | در یک مطالعه نشان داده شد که همهٔ بیماران RTS مبتلا به استئوسارکوم (11/11)، جهش کوتاه‌کننده (truncating) در RECQL4 داشته‌اند (Wang LL و همکاران، J Natl Cancer Inst, 2003) |
| سندرم ورنر | جهش WRN | استئوسارکوم %7 سرطان‌های مرتبط با سندرم را تشکیل می‌دهد؛ ممکن است برخلاف الگوی معمول در بزرگسالی، 35-57 سال، و در محل‌های غیرمعمول مانند پا/مچ پا ایجاد شود |
| سندرم بلوم | جهش BLM | استئوسارکوم جزء نادر اما شناخته‌شده‌ای از طیف سرطان‌های این سندرم است |
| بیماری پاژهٔ استخوان | اکتسابی (در سالمندی) | زمینه‌ای شناخته‌شده برای استئوسارکوم ثانویه در بزرگسالان سالمند؛ برای نرخ دقیق، تأیید از منبع اولیه توصیه می‌شود، اما یک عارضهٔ نادر محسوب می‌شود |
| پرتودرمانی پیشین | اکتسابی | عامل خطر شناخته‌شده‌ای برای استئوسارکوم ثانویه؛ فاصلهٔ زمانی پرتودهی تا ایجاد تومور معمولاً حدود 10-20 سال است و در گروه‌های رتینوبلاستوم به‌طور میانگین ~12 سال |
زیرنوع‌های بافت‌شناختی و ویژگی‌های مولکولی
استئوسارکوم متعارف (کلاسیک)حدود %80 همهٔ استئوسارکوم‌ها را تشکیل می‌دهد و بر اساس نوع غالب ماتریکس به سه دسته تقسیم می‌شود: استئوبلاستیک (~%50), کندروبلاستیک (~%25) و فیبروبلاستیک (~%25) (Kundu ZS، Indian Journal of Orthopaedics، 2014). در کنار این‌ها، زیرنوع‌های بسیار نادرتری با رفتار بالینی متفاوت نیز وجود دارند:
| زیرنوع | فراوانی | رفتار بالینی |
|---|---|---|
| استئوسارکوم تلانژکتاتیک | <%4 | کیست استخوانی آنوریسمال را تقلید می‌کند؛ حفره‌های کیستی پر از خون |
| استئوسارکوم سلول کوچک | نادر | ممکن است سارکوم یوئینگ را تقلید کند؛ سیر تهاجمی، بقای 5 سالهٔ ~%30، پاسخ ضعیف به شیمی‌درمانی |
| استئوسارکوم مرکزیِ کم‌درجه | %1-2 | در دههٔ 3.-4. زندگی، با رشد آهسته؛ ممکن است دیسپلازی فیبروز را تقلید کند؛ پیش‌آگهی نسبتاً خوب در مقایسه با استئوسارکوم متعارف |
| استئوسارکوم پاراستئال | نادر، نسبتاً شایع‌تر در زنان جوان | از سطح استخوان (پریوست) منشأ می‌گیرد و به‌شدت استخوانی شده است؛ بقای 5 سالهٔ ~%90، جز در صورت حاشیهٔ جراحی ناکافی یا تمایززداییِ پر‌درجه |
| استئوسارکوم پری‌استئال | نادر | کم‌درجه و با رشد آهسته؛ بقای 5 سالهٔ ~%91، فقط با جراحی |
| استئوسارکوم سطحیِ پر‌درجه | <%1 | با وجود منشأ سطحی، مانند بیماری متعارفِ پر‌درجه رفتاری تهاجمی دارد؛ برخلاف سایر انواع سطحی، پیش‌آگهی آن محدود است |
بر اساس یک مطالعهٔ جامع توالی‌یابی کل ژنوم (Chen X و همکاران، Cell Reports، 2014)، در نمونه‌های استئوسارکوم کودکان، در %90، تغییری در ژن TP53 شناسایی شد و %55 این تغییرات به‌جای جهش‌های نقطه‌ای کلاسیک، از بازآرایی‌های ساختاری ژنوم ناشی می‌شوند. تغییرات مسیر RB1 نیز در %30-75 استئوسارکوم‌های پراکنده گزارش شده‌اند. در مقابل، افزایش تعداد نسخهٔ ژن‌های MDM2/CDK4،معمولاً در استئوسارکوم متعارفِ پر‌درجه وجود ندارد؛ بلکه به‌طور اختصاصی در استئوسارکوم مرکزیِ کم‌درجه و استئوسارکوم پاراستئال دیده می‌شود و در آزمایشگاه آسیب‌شناسی برای افتراق تشخیصی این تومورها از ضایعات فیبرو‌استخوانی خوش‌خیم، مانند دیسپلازی فیبروز، به کار می‌رود.
علائم
- درد در استخوان درگیر که اغلب شب‌ها یا با فعالیت بیشتر می‌شود
- تورم یا تودهٔ قابل لمس
- محدودیت حرکت مفصل، در صورت نزدیک بودن به مفصل
- شکستگی شدیدتر از انتظار پس از آسیب خفیف؛ شکستگی پاتولوژیک که هنگام تشخیص در حدود %10 بیماران وجود دارد
- لنگیدن، در صورت درگیری اندام تحتانی
- علائم عمومی مانند تب و تعریق شبانه نادرند
چون این علائم، به‌ویژه در کودکان و نوجوانانِ در سن رشد، ممکن است با «درد رشد» اشتباه شوند، تشخیص گاهی به تأخیر می‌افتد؛ توصیه می‌شود درد استخوانیِ بیش از دو هفته، درد افزاینده در شب یا درد با شدت نامتناسب با آسیب حتماً ارزیابی شود.
تشخیص چگونه انجام می‌شود؟
تصویربرداری
رادیوگرافی ساده (عکس با اشعهٔ ایکس)روش تصویربرداری خط اول است؛ یافته‌های کلاسیک استئوسارکوم عبارت‌اند از نمای «انفجار خورشیدی» (sunburst) که ناشی از تشکیل استخوان سوزنی‌شکل بر اثر واکنش تهاجمی پریوست است، و مثلث کادمن که سایه‌ای مثلثی در محل اتصال پریوستِ بلندشده/گسسته به قشر طبیعی استخوان است؛ از کلاسیک‌ترین یافته‌های مرتبط با استئوسارکوم که در سارکوم یوئینگ نیز می‌تواند دیده شود.
| روش | هدف |
|---|---|
| MRI (تصویربرداری تشدید مغناطیسی) | مرحله‌بندی موضعی: ارزیابی گسترش به بافت نرم، درگیری مفصل/عروق و اعصاب، و متاستازهای «پرشی (skip)»؛ باید کل استخوانِ منشأ و مفاصل مجاور را دربرگیرد |
| سی‌تی‌اسکن قفسهٔ سینه | روش استاندارد برای بررسی ریه‌ها، شایع‌ترین محل متاستاز |
| اسکن استخوان و/یا FDG-PET/CT | مرحله‌بندی تکمیلی اسکلت: شناسایی متاستاز استخوانی/ضایعات پرشی؛ PET/CT نیز به‌طور فزاینده برای ارزیابی پاسخ درمان به کار می‌رود |
در صورت امکان، نمونه‌برداری سوزنی (کُر) بر نمونه‌برداری باز ترجیح داده می‌شود، به دلیل خطر کمتر آلودگی بافت‌ها. اما مهم‌ترین نکته این است: نمونه‌برداری باید با هماهنگی مستقیم جراحی که جراحی قطعی را انجام خواهد داد و ترجیحاً در همان مرکز برنامه‌ریزی شود ؛ زیرا مسیر نمونه‌برداری باید در امتداد مسیر تعیین‌شدهٔ برداشت جراحی قطعی انتخاب شود تا بتوان آن را همراه تومور به‌طور کامل برداشت. نمونه‌برداریِ بدبرنامه‌ریزی‌شده یا انجام‌شده در محل نامناسب ممکن است با آلوده کردن بافت‌های اطراف، امکان جراحی حفظ اندام را از بین ببرد و نتایج را بدتر کند؛ به همین دلیل، در ضایعهٔ استخوانی مشکوک، تصمیم نمونه‌برداری باید پس از ارجاع به مرکز باتجربهٔ تومورهای استخوان و بافت نرم گرفته شود.
مرحله‌بندی
در سارکوم‌های استخوانی، برخلاف بسیاری از سرطان‌های دیگر، در عمل بالینی هم سامانهٔ کلاسیکِ برخاسته از جراحی، یعنی سامانهٔ مرحله‌بندی Enneking (MSTS) و هم سامانهٔ AJCC TNM به کار می‌روند. ویرایش 8 سامانهٔ AJCC جدول زیر را برای استخوان‌های اندام‌ها/تنه/جمجمه و صورت به کار می‌برد، در حالی که برای سارکوم‌های استخوانیِ ستون فقرات و لگن، سامانه‌های جداگانهٔ مرحله‌بندیِ متفاوت و غیرمبتنی بر اندازه تعریف کرده است (Tanaka K، Ozaki T، Japanese Journal of Clinical Oncology، 2019). در این راهنما، جدول اندام‌ها/تنه که محل بیشتر استئوسارکوم‌هاست مبنا قرار گرفته است.
سامانهٔ مرحله‌بندی جراحی Enneking (MSTS)
| مرحله | درجه (G) | گسترش موضعی (T) | متاستاز (M) |
|---|---|---|---|
| IA | G1 (کم‌درجه) | T1 (داخل کمپارتمان) | M0 |
| IB | G1 (کم‌درجه) | T2 (خارج کمپارتمان) | M0 |
| IIA | G2 (پر‌درجه) | T1 (داخل کمپارتمان) | M0 |
| IIB | G2 (پر‌درجه) | T2 (خارج کمپارتمان) | M0 |
| III | هر مقدار | هر مقدار | M1 (متاستاز منطقه‌ای یا دوردست) |
در اینجا «داخل کمپارتمان (T1)» یعنی تومور با مانعی طبیعی و آناتومیک، مانند قشر استخوان، کپسول مفصل یا سپتوم فاسیایی اصلی، محدود مانده است؛ «خارج کمپارتمان (T2)» یعنی تومور از این مانع عبور کرده و به بافت اطراف گسترش یافته است. این سامانه در 1980 تعریف شد (Enneking WF و همکاران، Clinical Orthopaedics and Related Research، 1980) و هنوز به‌طور گسترده توسط انکولوژیست‌های ارتوپدی استفاده می‌شود.
سامانهٔ TNM ویرایش 8 سامانهٔ AJCC (سارکوم‌های استخوانی اندام‌ها/تنه)
| مرحله | T | N | M | درجه |
|---|---|---|---|---|
| IA | T1 (≤8 cm) | N0 | M0 | G1/GX (پایین) |
| IB | T2-T3 (>8 cm یا ضایعهٔ پرشی/skip) | N0 | M0 | G1/GX (پایین) |
| IIA | T1 (≤8 cm) | N0 | M0 | G2-G3 (بالا) |
| IIB | T2 (>8 cm) | N0 | M0 | G2-G3 (بالا) |
| III | T3 (ضایعهٔ پرشی/skip) | N0 | M0 | G2-G3 (بالا) |
| IVA | هر مقدار | N0 | M1a (فقط ریه) | هر مقدار |
| IVB | هر مقدار | N1 (هر N) | M1b (سایر نواحی دوردست) یا هر M همراه با N1 | هر مقدار |
درگیری گره‌های لنفاوی منطقه‌ای (N1) در سارکوم‌های استخوانی بسیار نادر است؛ در صورت وقوع، از نظر پیش‌آگهی معادل متاستاز دوردست در نظر گرفته می‌شود.
رویکرد درمانی: مدل «ساندویچی»
درمان استاندارد استئوسارکوم موضعیِ پر‌درجه بر رویکرد «ساندویچی» سه‌مرحله‌ای استوار است: (1) شیمی‌درمانی نئوادجوانت (پیش از عمل) → (2) برداشت جراحی → (3) شیمی‌درمانی ادجوانت (پس از عمل). منطق اصلی این رویکرد، هم درمان زودهنگام متاستازهای میکروسکوپی احتمالی و هم کوچک کردن تومور پیش از عمل برای افزایش امکان جراحی حفظ اندام است.
شیمی‌درمانی نئوادجوانت/ادجوانت: رژیم MAP
پایهٔ شیمی‌درمانی استاندارد در استئوسارکوم پر‌درجه، ترکیب متوترکسات (دوز بالا) + دوکسوروبیسین + سیس‌پلاتین (MAP) است. این رژیم از دههٔ 1980 تا دههٔ 2000 در مطالعات گروه‌های همکاری متعدد، از جمله COSS، POG/COG، SSG و EOI، توسعه یافته و استاندارد شده است.
میزان اندازه‌گیری‌شده در نمونهٔ جراحی پس از شیمی‌درمانی نئوادجوانت، یعنی درصد نکروز تومور،از قوی‌ترین عوامل پیش‌آگهی است: درجهٔ I با نکروز %0-50 و درجهٔ II با نکروز %51-89، «پاسخ ضعیف»؛ درجهٔ III با نکروز %90-99 و درجهٔ IV با نکروز %100، «پاسخ خوب» طبقه‌بندی می‌شوند (Huvos AG و همکاران، Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 1977). نکروز ≥%90 («پاسخ خوب») آستانه‌ای بوده است که طراحی تصادفی‌سازی مطالعهٔ EURAMOS-1، توضیح‌داده‌شده در ادامه، نیز بر آن استوار بود.
در بیماران با پاسخ ضعیف (MAP در برابر MAPIE): 618 بیمار با پاسخ ضعیف برای ادامهٔ MAP یا افزودن ایفوسفامید+اتوپوزاید به MAP، یعنی MAPIE، تصادفی‌سازی شدند؛ تفاوت معناداری در بقای بدون رویداد پیدا نشد (HR 0,98) و سمیت در گروه MAPIE به‌وضوح بیشتر بود؛ نوتروپنی تب‌دار %73 در برابر %50 (Marina NM و همکاران، Lancet Oncology, 2016). در بیماران با پاسخ خوب (MAP در برابر MAP+اینترفرون): افزودن درمان نگهدارندهٔ اینترفرون آلفا-2b پگیله به MAP نیز تفاوت معناداری در بقای بدون رویداد 3 ساله ایجاد نکرد (HR 0,83؛ p=0,214)؛ افزون بر این، فقط %76 بیماران توانستند اینترفرون را شروع کنند و بخش قابل‌توجهی به دلیل سمیت، زود آن را قطع کردند (Bielack SS و همکاران، Journal of Clinical Oncology، 2015). این نتایج نشان دادند تشدید بیشتر رژیم MAP، دست‌کم با این دو راهبرد، نتیجه را بهبود نمی‌دهد و برعکس سمیت را افزایش می‌دهد؛ این یافته اخیراً در مطالعهٔ مستقل ژاپنی JCOG0905 نیز تأیید شده است، در Journal of Clinical Oncology، 2025.
درمان جراحی
پیش از دههٔ 1970، قطع عضو درمان استاندارد بود؛ با توسعهٔ شیمی‌درمانی مؤثر و پیشرفت روش‌های تصویربرداری/بازسازی، امروزه در استئوسارکوم اندام‌ها بدون درگیری عمدهٔ عروق و اعصاب، جراحی حفظ اندام در مراکز باتجربه به رویکرد غالب تبدیل شده است. طبق یک مرور نظام‌مند/متاآنالیز، در عصر شیمی‌درمانی نوین، جراحی حفظ اندام در مقایسه با قطع عضو با بقای 5 سالهٔ دست‌کم مشابه، و در برخی تحلیل‌ها بهتر، همراه بوده است؛ تصور می‌شود این تفاوت تا حد زیادی بازتاب معیارهای انتخاب بیمار باشد، زیرا قطع عضو در بیماری موضعی پیشرفته‌تر ترجیح داده می‌شود.
طبق یک مطالعه (Li X و همکاران، International Orthopaedics، 2012)، نرخ عود موضعی در حاشیهٔ جراحی وسیع %8,3 و در حاشیهٔ نزدیک (close) %10,7 است، در حالی که در حاشیهٔ جراحی مثبت به %57,1 افزایش می‌یابد؛ یعنی با اینکه تفاوت حاشیهٔ وسیع و نزدیک از نظر آماری معنادار نیست، پرهیز از حاشیهٔ مثبت اهمیتی تعیین‌کننده دارد.
- بازسازی با اندوپروتز: جایگزین کردن بخش برداشته‌شدهٔ استخوان/مفصل با ایمپلنت فلزی
- اندوپروتزهای قابل رشد (expandable): ایمپلنت‌های ویژه برای کودکانی که به بلوغ اسکلتی نرسیده‌اند، با امکان افزایش طول هم‌زمان با رشد استخوان؛ اگرچه مؤثرند، گزارش شده است که ممکن است طی دورهٔ رشد به‌طور میانگین حدود 9 عمل جراحی اضافی نیاز داشته باشند (Dotan A و همکاران، Journal of Children's Orthopaedics, 2010)
- روتیشن‌پلاستی: روش ویژهٔ بازسازی، به‌خصوص در کودکان بسیار کوچک/با اسکلت نابالغ، که در آن مچ پا با وارونه کردن و جابه‌جایی، نقش مفصل زانو را ایفا می‌کند؛ نتایج عملکردی بلندمدت و کیفیت زندگی نزدیک به جمعیت عمومی گزارش شده‌اند و بیشتر بیماران گفته‌اند اگر دوباره حق انتخاب داشته باشند همان روش را برمی‌گزینند (Gradl G و همکاران، BMC Musculoskeletal Disorders, 2015)
- قطع عضو: در وضعیت‌هایی مانند درگیری گستردهٔ ساختارهای عصبی‌عروقی، هنوز ممکن است لازم باشد
طبق یک مرور نظام‌مند/متاآنالیز جدید (Wei Q و همکاران، World Journal of Surgical Oncology، 2026)، در عودهای محدود به ریه، برداشت جراحی متاستازها،در مقایسه با بیماران جراحی‌نشده با بقای به‌طور چشمگیری بهتر همراه بوده است؛ قوی‌ترین عامل مطلوب پیش‌آگهی، دستیابی به برداشت کامل (R0) است. در بیماری با یک ندول، بقای 5 ساله ممکن است به %50 برسد. بنابراین، برداشت متاستازهای ریوی در عودها/متاستازهای محدود به ریه و قابل برداشت با جراحی، بخشی از رویکرد درمان استاندارد تلقی می‌شود.
میفامورتاید (Mepact): تأییدشده در اروپا، تأییدنشده در آمریکا
میفامورتاید، مورامیل تری‌پپتید-فسفاتیدیل‌اتانول‌آمین لیپوزومی یا MTP-PE، با فعال کردن ماکروفاژها/مونوسیت‌ها اثر تعدیل‌کنندهٔ ایمنی دارد و تنها عامل ایمنی‌درمانی تأییدشدهٔ اختصاصی استئوسارکوم است. داستان این دارو نمونه‌ای جالب از ارزیابی متفاوت یک مجموعه‌دادهٔ واحد توسط نهادهای تنظیم‌گر اروپا و آمریکاست.
طبق مطالعهٔ INT-0133 گروه انکولوژی کودکان (Meyers PA و همکاران، Journal of Clinical Oncology، 2008؛ 678 بیمار با سن 1-31 سال)، افزودن میفامورتاید به شیمی‌درمانی بقای کلی 6 ساله را از %70 به %78 افزایش داده است؛ حدود %28 کاهش نسبی خطر مرگ. بر پایهٔ این داده‌ها، میفامورتاید، در 6 مارس 2009 در اروپا (EMA) برای مورد مصرف «در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوانِ 2-30 سال با استئوسارکوم پر‌درجهٔ غیرمتاستاتیک که از نظر ماکروسکوپی به‌طور کامل برداشته شده است، در ترکیب با شیمی‌درمانی چنددارویی» تأیید شد.
درخواست مبتنی بر همین داده‌ها در آمریکا نتیجه‌ای متفاوت داشت: کمیتهٔ مشورتی داروهای انکولوژی FDA یا ODAC، در 9 مه 2007، به دلیل نگرانی‌های آماری دربارهٔ طراحی مطالعه و تغییر نقطهٔ پایانی اصلی در طول مطالعه، با 12 رأی در برابر 2 رأی، مخالف تأیید تصمیم گرفت و FDA در 27 اوت 2007 نامهٔ رسمی «قابل تأیید نیست» فرستاد. تا زمان این بررسی، اوت 2026، هیچ سابقه‌ای مبنی بر درخواست جدید شرکت سازنده یا تغییر تصمیم FDA پیدا نشد؛ میفامورتاید هنوز در آمریکا داروی تأییدشده‌ای نیست.
طبق تحلیل مشترک گروه‌های سارکوم ایتالیا و اسپانیا (Palmerini E و همکاران، Journal of Clinical Oncology، منتشرشده در 29 اوت 2025؛ 398 بیمار)، میفامورتاید به‌ویژه در تومورهای مثبت از نظر P-گلیکوپروتئین (Pgp) که نسبتاً به شیمی‌درمانی مقاوم‌اند، سود قابل‌توجهی نشان داده است: بقای بدون رویداد 5 ساله %71,4 در برابر %58,3 (p=0,01)، بقای کلی 5 ساله %75,4 در برابر %65,8 (p=0,01). این یافته نشان می‌دهد تعیین زیرگروه بیماران با بیشترین سود از میفامورتاید موضوعی به‌روز و فعال برای بحث است؛ هنوز شرط آزمایش Pgp در برچسب EMA وجود ندارد.
درمان در بیماری عودکرده یا مقاوم
رژیم‌های اصلی مورد استفاده در استئوسارکوم عودکرده/مقاوم شامل جمسیتابین + دوستاکسل با نرخ پاسخ عینی %29 در یک مطالعه (Navid F و همکاران، Cancer، 2008) و ایفوسفامید + اتوپوزاید یا ایفوسفامید با دوز بالا به‌تنهایی هستند. نرخ‌های پاسخ این رژیم‌ها معمولاً محدودند، زیرا بیماری عودکرده ممکن است نسبتاً به داروهای خط اول مقاوم شده باشد.
برخلاف بسیاری از سرطان‌ها، استئوسارکوم توموری «از نظر ایمنی سرد» دانسته می‌شود که معمولاً به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (checkpoint inhibitors) پاسخ ضعیفی می‌دهد. در مطالعهٔ SARC028 (Tawbi HA و همکاران، Lancet Oncology، 2017)، با پمبرولیزوماب به‌تنهایی فقط 1 نفر از 22 بیمار مبتلا به استئوسارکوم (%5) پاسخ داد؛ بسیار پایین‌تر از نرخ پاسخ تومورهایی مانند ملانوم یا سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک. بنابراین ایمنی‌درمانی در استئوسارکوم هنوز درمان استانداردِ اثبات‌شده‌ای نیست و همچنان حوزهٔ پژوهشی فعال است.
در مطالعهٔ CABONE (Italiano A و همکاران، Lancet Oncology، منتشرشده در 17 فوریهٔ 2020)، در بیماران مبتلا به استئوسارکوم پیشرفته، با کابوزانتینیب نرخ پاسخ عینی %12 و میانهٔ بقای بدون پیشرفت 6,7 ماه گزارش شده است؛ نشانه‌ای واقعی، هرچند محدود، که برای استئوسارکوم غیرمعمول است. این یافته به مطالعهٔ تصادفی‌شدهٔ AOST2032 در گروه انکولوژی کودکان انجامید که افزودن کابوزانتینیب به شیمی‌درمانی MAP را می‌آزماید و تا 2026 هنوز در حال جذب بیمار است. کابوزانتینیب تا زمان این بررسی، برای استئوسارکوم درمان تأییدشدهٔ FDA/EMA نیست ؛ استفاده از آن در حال حاضر بر پژوهش/نشانهٔ حاصل از فاز 2 تک‌گروهی تکیه دارد و تأیید تصادفی‌شده هنوز مورد انتظار است.
استئوسارکوم گانگلیوزید GD2 را بیان می‌کند که در نوروبلاستوم نیز هدف قرار می‌گیرد؛ بر پایهٔ این زیست‌شناسی مشترک، چند کارآزمایی بالینی فاز اولیهٔ درمان سلولی CAR-T با هدف GD2، مانند مطالعهٔ «GD2-CAR PERSIST»، گروه‌های استئوسارکوم را نیز دربرمی‌گیرند. با این حال تا زمان این بررسی، هیچ درمان محوریِ تأییدشده یا تکمیل‌شده با هدف GD2 و اختصاصی استئوسارکوم وجود ندارد؛ این رویکردها هنوز در مرحلهٔ اولیه/پژوهشی هستند.
دنوزوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال با هدف RANKL، برای تومور سلول غول‌آسای استخوان (GCTB) تأیید FDA/EMA دارد؛ اما این بیماری کاملاً متفاوت از استئوسارکوم است، معمولاً خوش‌خیم اما از نظر موضعی تهاجمی، و با جهش H3F3A G34W مرتبط است. دنوزوماب درمان سیستمیک استاندارد یا پژوهشی برای استئوسارکوم متعارف نیست؛ در عمل آسیب‌شناسی فقط در تشخیص افتراقی موجودیت نادر و متفاوتی به نام «استئوسارکوم غنی از سلول‌های غول‌آسا» مطرح می‌شود که از نظر بافت‌شناختی ممکن است GCTB را تقلید کند. مهم است این دو بیماری استخوانیِ متفاوتِ «سلول غول‌آسا» با هم اشتباه نشوند.
عوارض جانبی
- متوترکسات با دوز بالا: سمیت کلیوی که با درمان نجات‌بخش لوکوورین و تأمین مایعات مدیریت می‌شود، موکوزیت
- دوکسوروبیسین: سمیت قلبیِ وابسته به دوز تجمعی و نیازمند پیگیری بلندمدت، سرکوب مغز استخوان، ریزش مو
- سیس‌پلاتین: کاهش شنوایی، سمیت گوشی که به‌ویژه در کودکان یک مشکل بلندمدت مهم است، سمیت کلیوی، تهوع
- ایفوسفامید: سیستیت خون‌ریزی‌دهنده که با مسنا پیشگیری می‌شود، سمیت عصبی، اختلال عملکرد توبول‌های کلیه
- میفامورتاید: علائم مرتبط با انفوزیون مانند لرز، تب و تاکی‌کاردی بر اثر آزادسازی سیتوکین
- مرتبط با جراحی/اندوپروتز: عفونت، شل‌شدگی/شکستگی مکانیکی، تفاوت طول پاها در پروتزهای قابل رشد
تاریخچهٔ تأییدها و شواهد جهانی
برخلاف بسیاری از سرطان‌های دیگر، استئوسارکوم در 40 سال گذشته شاهد تأیید تعداد بسیار کمی داروی جدید بوده است؛ درمان اصلی هنوز شیمی‌درمانی MAP است که در دههٔ 1980 شکل گرفت. به همین دلیل، تاریخچهٔ زیر علاوه بر تأییدهای رسمی، مطالعات کلیدیِ شکل‌دهندهٔ عملکرد درمانی را نیز با ذکر روشن ماهیت آن‌ها دربرمی‌گیرد.
پس از رأی منفی 12-2 کمیتهٔ ODAC؛ میفامورتاید از آن تاریخ تاکنون هرگز در آمریکا تأیید نشده است.
بر پایهٔ مطالعهٔ INT-0133؛ تنها عامل ایمنی‌درمانی تأییدشدهٔ اختصاصی استئوسارکوم.
نشان داده شد افزودن اینترفرون پگیله به MAP سودی ایجاد نمی‌کند (Bielack، JCO 2015).
نشان داده شد MAPIE، افزودن ایفوسفامید+اتوپوزاید، نتیجه را بهبود نمی‌دهد و سمیت را بیشتر می‌کند (Marina، Lancet Oncology 2016)؛ یافته‌ای تغییردهندهٔ عملکرد درمانی که از تشدید غیرضروری در عمل جلوگیری می‌کند.
نرخ پاسخ %12 در استئوسارکوم پیشرفته؛ زمینه‌ساز مطالعهٔ تصادفی‌شدهٔ AOST2032 شد.
مطالعهٔ ژاپنی یافتهٔ EURAMOS-1 دربارهٔ تشدید درمان با ایفوسفامید را به‌طور مستقل تأیید کرد.
تحلیل گروه‌های سارکوم ایتالیا/اسپانیا، ISG/OS-2 و GEIS-33، بحث به‌روز دربارهٔ بیمارانی را آغاز کرد که بیشترین سود را از میفامورتاید می‌برند.
مطالعهٔ تصادفی‌شدهٔ فاز 2/3 که افزودن کابوزانتینیب به MAP را در استئوسارکوم تازه‌تشخیص‌داده‌شدهٔ موضعی و متاستاتیک می‌آزماید، همچنان در حال جذب بیمار است.
وضعیت در ترکیه: مجوز TİTCK و بازپرداخت SGK
متوترکسات، دوکسوروبیسین، سیس‌پلاتین، ایفوسفامید و اتوپوزاید همگی داروهایی‌اند که سال‌هاست در ترکیه مجوز دارند، به‌صورت ژنریک تولید می‌شوند و SGK هزینهٔ آن‌ها را بازپرداخت می‌کند. طبق مادهٔ 4.2.14.A اطلاعیهٔ اجرای خدمات سلامت (SUT)، این داروها «بدون الزام به انطباق مورد مصرف» و فقط بر پایهٔ گزارشی از متخصص مربوطه که پروتکل درمان را مستند می‌کند، قابل تجویز هستند؛ یعنی در عملکرد استاندارد انکولوژی، از جمله استئوسارکوم، مانع اداری برای استفاده از این داروها وجود ندارد.
با وجود اینکه هرگز در آمریکا تأیید نشده، میفامورتاید (Mepact) در ترکیه مجوز دارد و SGK هزینهٔ آن را بازپرداخت می‌کند ؛ شرکت Takeda İlaç آن را وارد بازار کرده و طبق اطلاعات محصول، بعداً Lucane Pharma آن را تحویل گرفته است. شرایط مادهٔ 4.2.14.C اطلاعیهٔ SUT تا حد زیادی با برچسب EMA هم‌خوان‌اند: سن 2-30 سال، استئوسارکوم پر‌درجهٔ غیرمتاستاتیک که از نظر ماکروسکوپی کاملاً برداشته شده است، در ترکیب با شیمی‌درمانی چنددارویی؛ تجویز توسط متخصص انکولوژی پزشکی/کودکان بر پایهٔ گزارش کمیسیون پزشکی با اعتبار 1 سال، و قطع درمان پس از مجموع 48 انفوزیون. توصیه می‌شود این جزئیات مستقیماً از متن فعلی SUT تأیید شوند.
در ترکیه، کودکان زیر 18 سال مستقل از وضعیت تأمین اجتماعی (SGK) خود یا خانواده، می‌توانند به خدمات سلامت دسترسی داشته باشند؛ یعنی کودکِ خانوادهٔ بدون بیمه نباید از درمان استئوسارکوم محروم بماند. درمان انکولوژی کودکان در ترکیه با هماهنگی گروه انکولوژی کودکان ترکیه (TPOG)، هماهنگ با پروتکل‌های بین‌المللی مانند EURAMOS، در بیمارستان‌های دانشگاهی/آموزشی انجام می‌شود.
پیگیری پس از درمان و آثار بلندمدت
پس از تکمیل درمان استئوسارکوم، برنامهٔ پیگیری ساختاریافته‌ای هم برای شناسایی زودهنگام عود و هم مدیریت آثار بلندمدت درمان اجرا می‌شود. چون بیشتر عودها در 2-3 سال نخست و اغلب در ریه‌ها رخ می‌دهند، برنامهٔ پیگیری بر این دوره متمرکز است؛ معمولاً طی 2 سال نخست هر 2-3 ماه، و در سال‌های بعد با فاصله‌های به‌تدریج بیشتر، معاینهٔ جسمی، تصویربرداری محل اولیه با رادیوگرافی/MRI و سی‌تی‌اسکن قفسهٔ سینه انجام می‌شود.
چون بیشتر بیماران استئوسارکوم کودک/نوجوان/بزرگسال جوان هستند، پایش آثار بلندمدت پس از درمان اهمیت ویژه‌ای دارد: سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین با اکوکاردیوگرافی دوره‌ای پایش می‌شود، کاهش شنوایی ناشی از سیس‌پلاتین با شنوایی‌سنجی پیگیری می‌شود؛ همچنین پایش عملکرد کلیه، پیگیری عملکردی/ارتوپدی بلندمدت در بیماران دارای پروتز قابل رشد یا روتیشن‌پلاستی، و به‌ویژه در بیمارانی که پیش‌تر پرتودرمانی گرفته‌اند یا سندرم ارثی مانند لی‌فرومنی دارند، پیگیری بلندمدت از نظر خطر سرطان ثانویه لازم است. باروری، یعنی سلامت تولیدمثل، پس از سرطان کودکی نیز یکی دیگر از موضوعات مهم پیگیری است که اغلب برای بیماران مطرح می‌شود.
پرسش‌های متداول
- استئوسارکوم بیشتر در چه گروه سنی دیده می‌شود؟
- بیشتر در نوجوانی، سن 10-19 سال و هم‌زمان با جهش رشد، دیده می‌شود. اوج دومِ کوچک‌تر معمولاً به‌شکل استئوسارکوم ثانویهٔ ناشی از بیماری پاژه یا پرتودرمانی پیشین در سن بالای 60 سال رخ می‌دهد.
- تفاوت استئوسارکوم و سارکوم یوئینگ چیست؟
- هر دو سرطان اولیهٔ استخوان در کودکی/نوجوانی هستند، اما از سلول‌های متفاوت منشأ می‌گیرند، الگوهای تصویربرداری متفاوت دارند؛ سارکوم یوئینگ بیشتر از تنهٔ استخوان شروع می‌شود؛ و با پروتکل‌های شیمی‌درمانی متفاوت درمان می‌شوند.
- آیا همهٔ بیماران استئوسارکوم به قطع عضو نیاز دارند؟
- خیر. امروزه در بسیاری از بیماران بدون درگیری عمدهٔ عروق و اعصاب، جراحی حفظ اندام با روش‌هایی مانند اندوپروتز یا روتیشن‌پلاستی ممکن است؛ قطع عضو ممکن است فقط در موارد منتخب با گسترش موضعی پیشرفته لازم باشد.
- چرا میفامورتاید در اروپا تأیید شده، اما در آمریکا تأیید نشده است؟
- EMA همان داده‌های کارآزمایی بالینی را کافی دانسته و تأیید کرده است، اما هیئت مشورتی FDA به دلیل نگرانی‌ها دربارهٔ طراحی آماری مطالعه، مخالف تأیید رأی داده است؛ نمونه‌ای نادر اما شناخته‌شده از ارزیابی متفاوت یک دادهٔ واحد توسط دو نهاد تنظیم‌گر.
- آیا استئوسارکوم گسترش‌یافته به ریه (متاستاتیک) قابل درمان است؟
- در برخی بیماران با متاستاز محدود به ریه، برداشت جراحی متاستازها ممکن است بقای بلندمدت را فراهم کند؛ به‌ویژه در بیماری با یک ندول که برداشت کامل R0 ممکن باشد، نتایج مطلوب‌ترند.
- American Cancer Society. «Key Statistics for Osteosarcoma.» به‌روزرسانی: 21 اوت 2025.
- Ottaviani G، Jaffe N. «The epidemiology of osteosarcoma.» Cancer Treatment and Research. 2009;152:3-13.
- Altıntaş M و همکاران. «Clinical and prognostic characteristics in childhood osteosarcoma: A single-center experience in Türkiye.» Turkish Archives of Pediatrics. 2024;59(5):461-468.
- Mai PL و همکاران. «Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers.» Cancer. 2016;122(23):3673-3681.
- Kleinerman RA، Schonfeld SJ، Tucker MA. «Sarcomas in hereditary retinoblastoma.» Clinical Sarcoma Research. 2012;2:15.
- Wang LL و همکاران. «Association Between Osteosarcoma and Deleterious Mutations in the RECQL4 Gene.» Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(9):669-674.
- Calvert GT و همکاران. «At-Risk Populations for Osteosarcoma: The Syndromes and Beyond.» Sarcoma. 2012؛ شناسهٔ مقاله 152382.
- Rothzerg E، Xu J، Wood D. «Different Subtypes of Osteosarcoma: Histopathological Patterns and Clinical Behaviour.» Journal of Molecular Pathology. 2023;4(2):99-108.
- Chen X و همکاران. «Recurrent Somatic Structural Variations Contribute to Tumorigenesis in Pediatric Osteosarcoma.» Cell Reports. 2014;7(1):104-112.
- Greenwood AC، Arora RD، Shaikh H. «Osteosarcoma (Osteogenic Sarcoma).» StatPearls. به‌روزرسانی: 11 دسامبر 2024.
- Tanaka K، Ozaki T. «New TNM classification (AJCC eighth edition) of bone and soft tissue sarcomas.» Japanese Journal of Clinical Oncology. 2019;49(2):103-107.
- Enneking WF، Spanier SS، Goodman MA. «A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma.» Clinical Orthopaedics and Related Research. 1980;(153):106-120.
- Marina NM و همکاران (EURAMOS-1، گروه پاسخ ضعیف). Lancet Oncology. 2016;17(10):1396-1408.
- Bielack SS و همکاران (EURAMOS-1، گروه پاسخ خوب). Journal of Clinical Oncology. 2015;33(20):2279-2286.
- Li X و همکاران. «Impact of close surgical margin on local recurrence and survival in osteosarcoma.» International Orthopaedics. 2012;36(1):131-137.
- Gradl G و همکاران. «Long-term functional outcome and quality of life following rotationplasty.» BMC Musculoskeletal Disorders. 2015;16:262.
- Dotan A و همکاران. «Expandable endoprosthesis for limb-sparing surgery in children.» Journal of Children's Orthopaedics. 2010;4(5):391-400.
- Wei Q و همکاران. «Pulmonary metastasectomy and survival in osteosarcoma.» World Journal of Surgical Oncology. 2026;24(1):247.
- Meyers PA و همکاران. «Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival.» Journal of Clinical Oncology. 2008;26(4):633-638.
- Palmerini E و همکاران. «Is There a Role for Mifamurtide in Nonmetastatic High-Grade Osteosarcoma?» Journal of Clinical Oncology. انتشار: 29 اوت 2025.
- Navid F و همکاران. «Combination of gemcitabine and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma.» Cancer. 2008;113(2):419-425.
- Tawbi HA و همکاران (SARC028). Lancet Oncology. 2017;18(11):1493-1501.
- Italiano A و همکاران (CABONE). Lancet Oncology. انتشار: 17 فوریهٔ 2020.
- Ye Z و همکاران. «Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone: Current Status and Pitfalls.» Frontiers in Oncology. 2020;10:580605.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
