Der Aufstieg organunabhängiger Krebstherapien – Enhertu für alle HER2-positiven Tumoren

Tumoragnostische Ansätze richten sich gegen genetische Tumormerkmale, unabhängig vom Ursprungsgewebe oder -organ. Sie gelten als revolutionäre Entwicklung in der Onkologie. Während herkömmliche Behandlungen meist von Krebsart und Ursprung ausgehen, zielen diese Therapien auf genetische Eigenschaften statt auf den Tumorsitz. Tumoren mit bestimmten Biomarkern sollen so unabhängig von ihrer Lage im Körper behandelt werden.

Die erste tumoragnostische Zulassung erhielt 2017 Pembrolizumab (Keytruda) bei hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR). Seitdem wurden auf diesem Gebiet erhebliche Fortschritte erzielt.

Heute gibt es für

1. MSI-H/dMMR,
2. NTRK-Genfusionen,
3. hohe Tumormutationslast (TMB-H),
4. BRAF-Mutationen und
5. RET-Fusionen sowie entsprechende Biomarker von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassene 5 unterschiedliche tumoragnostische Behandlungsansätze.

Enhertu mit dem Wirkstoff Trastuzumab Deruxtecan gegen HER2-positive Tumoren ist der 6. Kandidat für eine tumoragnostische Therapie.

Wie wirkt Trastuzumab Deruxtecan?

Enhertu, wissenschaftlich Trastuzumab Deruxtecan, ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC = antibody drug conjugates). Es verbindet zwei wichtige Bestandteile: einen Antikörper und ein Chemotherapeutikum. Der Antikörper erkennt Krebszellen mit starker HER2-Expression und bindet gezielt an sie. Dadurch gelangt das Arzneimittel unmittelbar zu den Krebszellen.

Der chemotherapeutische Bestandteil von Enhertu ist ein Topoisomerase-Inhibitor. Wenn der Antikörper das Konjugat zu Zellen mit hoher HER2-Expression transportiert, wird der Wirkstoff im Zellinneren freigesetzt. Er schädigt die DNA der Krebszellen und hemmt dadurch Wachstum und Vermehrung. Zudem kann er Zelltod auslösen und den Tumor verkleinern oder sein Wachstum verlangsamen.

Solche Therapien sind zu einem wichtigen Bestandteil personalisierter Krebsbehandlungen geworden.

Vorrangige FDA-Prüfung für Enhertu bei metastasierten HER2+-soliden Tumoren

Die FDA akzeptierte für Erwachsene, die bereits vorbehandelt sind oder keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, den ergänzenden Biologika-Zulassungsantrag für Trastuzumab Deruxtecan zur vorrangigen Prüfung bei nicht operablen oder metastasierten HER2-positiven soliden Tumoren mit Immunhistochemie [IHC] 3+.

Trastuzumab Deruxtecan verbindet einen gegen HER2 gerichteten Antikörper mit einem Topoisomerase-Inhibitor. Es wird bei Brustkrebs, nichtkleinzelligem Lungenkrebs sowie Adenokarzinomen des Magens oder gastroösophagealen Übergangs eingesetzt und als Enhertu vermarktet.

Die Studie DESTINY-PanTumor02

Der neue FDA-Antrag stützt sich auf Daten der laufenden Phase-2-Studie DESTINY-PanTumor02. Sie untersucht die Wirksamkeit von Trastuzumab Deruxtecan bei ausgewählten HER2-positiven Tumoren.

Die Primäranalyse umfasste 267 Patienten mit Urothel-, Gallenwegs-, Gebärmutterhals-, Endometrium-, Eierstock- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie anderen Krebsarten.

Primärer Studienendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate.

• Nach median 12,75 Monaten Nachbeobachtung betrug die objektive Ansprechrate 37,1%, die mediane Ansprechdauer 11,3 Monate.
• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 6,9 Monate und
• das mediane Gesamtüberleben 13,4 Monate.
• Unter den 75 Patienten mit stark positiver HER2-Expression (3+) betrugen
  • die objektive Ansprechrate 61,3%,
  • die mediane Ansprechdauer 22,1 Monate,
  • das mediane PFS 11,9 Monate und
  • das mediane Gesamtüberleben 21,1 Monate.

Dr. Ken Takeshita, globaler Forschungs- und Entwicklungsleiter des japanischen Enhertu-Herstellers Daiichi Sankyo, erklärte: „Die fortlaufenden Daten aus DESTINY-PanTumor02 und dem klinischen Entwicklungsprogramm von Enhertu zeigen weiterhin sein Potenzial über die zugelassenen Indikationen hinaus. Bei einer Zulassung könnte Enhertu die erste HER2-gerichtete Therapie und das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einer tumoragnostischen Indikation werden und Patienten eine neue Behandlungsoption eröffnen“. Als Ziel für die FDA-Zulassung nannte er das zweite Quartal 2024.