Im MSI-H-Subtyp von Kolon- und Rektumkrebs im 4. Stadium machte eine alleinige Immuntherapie einen Unterschied

Kolorektale Karzinome (Kolon- und Rektumkrebs) machen 9% aller krebsbedingten Todesfälle aus. Trotz zunehmender Krebsfrüherkennungsverfahren sind 20% der diagnostizierten Patienten bei der Diagnose metastasiert / im 4. Stadium. Bei 40% der Patienten in einem frühen Stadium kommt es nach der Operation im weiteren Verlauf zu einem Krebsrezidiv / Rückfall. Heute haben sowohl Fortschritte bei zielgerichteten Therapien als auch der Einsatz von Immuntherapeutika wie bei anderen Krebsarten Veränderungen in der Behandlung kolorektaler Karzinome bewirkt.

Mit dem zunehmenden Verständnis der Krebsbiologie und der Identifizierung von Biomarkern, die vorhersagen helfen, welcher Patient von welcher Behandlung profitieren wird, hat sich die Behandlung kolorektaler Karzinome zu einer individuellen Therapieplanung entwickelt, die nicht nur den Tumorsitz, sondern auch die genetischen Eigenschaften berücksichtigt.

Unter dem Einfluss zielgerichteter Therapien haben sich Biomarker- / molekulare Tests beim metastasierten kolorektalen Karzinom im Laufe der Zeit weiterentwickelt. Zu den molekularen Biomarkern bei Kolon- und Rektumkrebs gehören folgende (wir erinnern nochmals daran, dass kolorektale Karzinome inzwischen auch anhand dieser Biomarker eingeteilt werden):

• KRAS, NRAS-Mutationen bestimmen den Nutzen einer anti-EGFR-Therapie,
• BRAF V600-Mutationen und entsprechende zielgerichtete Therapien (wie Encorafenib, Binimetinib, Cetuximab)
• HER2-Amplifikation,
• NTRK1-3-Mutationen: Mit den dagegen entwickelten Medikamenten wurden erhebliche Überlebensvorteile erzielt.

Einer der Mechanismen, die unsere Zellen zur Reparatur von DNA-Schäden nutzen, ist das „DNA mistmach repair“-System (Reparatur von Fehlpaarungen). Bei Mutationen in den Genen, die dieses DNA-Reparatursystem kodieren, entsteht ein Defizit der DNA-Fehlpaarungsreparatur, und fehlgepaarte DNA-Sequenzen, sogenannte Mikrosatelliten, sammeln sich an; dadurch entsteht genomische Instabilität. Tumoren mit einer solchen hohen Mikrosatellitendichte werden als DNA mistmach repair deficient (dMMR) oder als Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) eingestuft. Diese Tumoren weisen eine hohe Tumormutationslast, viele Neoantigene und eine verstärkte Immuninfiltration auf.

MSI- H / dMMR-Positivität variiert beim kolorektalen Karzinom je nach Stadium: Sie ist bei früher Erkrankung häufig (in Stadium I und II 20%, in III 12%); im metastasierten Stadium liegt sie bei 4-5%. Ein großer Teil dieser Patienten ist sporadisch (also nicht erblich). Bei 20% liegt jedoch eine erbliche Ursache wie das Lynch-Syndrom vor. Daher sollte bei allen Patienten mit kolorektalem Karzinom eine Untersuchung des DNA-Reparaturgens angefordert werden, sowohl zur Erkennung des Lynch-Syndroms als auch zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie.

Es war gezeigt worden, dass der MSI-H / dMMR-Status nicht nur bei Patienten mit kolorektalem Karzinom, sondern bei allen soliden / Organtumoren das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagen kann. Auf Grundlage dieser Studien erhielt Pembrolizumab 2017 bei MSI-H- oder dMMR-Tumoren unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses die FDA-Zulassung und wurde klinisch eingesetzt (siehe die entsprechende Zulassung). In der zulassungsbegründenden Studie wurde mit Pembrolizumab bei 90 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die bereits Standardchemotherapien erhalten hatten, eine objektive Ansprechrate von 40% erzielt.

Die auf Grundlage dieser Studien begonnene klinische Studie KEYNOTE-177, die Pembrolizumab bei Patienten mit dMMR / MSI-H und metastasiertem kolorektalem Karzinom als Erstlinientherapie mit einer Chemotherapie verglich, fand beim virtuellen ASCO-Kongress 2020 große Beachtung.

In die Studie wurden insgesamt 307 zuvor unbehandelte Patienten mit MSI-H und metastasiertem kolorektalem Karzinom aufgenommen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32,4 Monate.

• Studiengruppe A: Pembrolizumab 200 mg/ alle 3 Wochen, bis zu 35 Zyklen.
• Studiengruppe B: Es wurde eine Kombination aus Cetuximab oder Bevacizumab zusammen mit den Chemotherapieregimen FOLFOX (Oxaliplatin, Fluorouracil und Leucovorin) oder FOLFIRI (Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan) gegeben.

Ergebnisse

• Beim Therapieansprechen war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Pembrolizumab-Arm um zusätzliche 8 Monate besser (16,5 Monate mit Pembrolizumab gegenüber 8,2 Monaten mit Chemotherapie)
• Sowohl die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten (55% vs 37%) als auch die PFS-Rate nach 24 Monaten (48% vs 19%) waren im Arm mit alleinigem Pembrolizumab besser. • Der Nutzen von Pembrolizumab bestand in allen Patientenuntergruppen außer bei KRAS-Mutanten.
• Bei den objektiven Ansprechraten war der Pembrolizumab-Arm um 11% besser (Pembrolizumab 43,8% vs Chemotherapie 33,1%)
• Von den mit Pembrolizumab behandelten Patienten lebten 48% weiterhin ohne Progression. Die Ansprechdauer lag mit Pembrolizumab bei 83% und mit Chemotherapie bei 35% über 2 Jahren. Die mediane Ansprechdauer war unter Pembrolizumab noch nicht erreicht, unter Chemotherapie betrug sie 10 Monate.
• Nebenwirkungen vom Grad 3 und höher traten im Pembro-Arm bei 22% und im Chemotherapie-Arm bei 66% auf.
• Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hypothyreose bei 12% und Kolitis bei 7%. Es wurden keine nebenwirkungsbedingten Todesfälle beobachtet; im Pembrolizumab-Arm brachen 10% die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.
• Während in den ersten 6 Monaten im Pembrolizumab-Arm häufiger eine Progression auftrat, nahm der Nutzen von Pembrolizumab nach 6 Monaten zu (29% gegenüber 12%). In einer Studienuntergruppe profitierten Patienten mit KRAS-Mutation stärker von einer Chemotherapie. 36% der Patienten, bei denen unter Chemotherapie eine Progression auftrat, wechselten in den Pembrolizumab-Arm.

Kommentar

Die Daten zum Gesamtüberleben aus der Studie werden noch erwartet. Neben den Daten zum progressionsfreien Überleben sprechen auch die Gesamtansprechrate, die mediane Ansprechdauer, der bei 83% der Responder über 2 Jahre anhaltende Therapienutzen und die um 44% geringere Toxizität für Pembrolizumab.

Ein wichtiger hervorzuhebender Punkt der Studie ist die Resistenz gegen Immuntherapien in dieser Patientengruppe, die in den ersten 6 Monaten eine Progression entwickelte, also bei einem von 3 Patienten. Eine anschließende Analyse der mit Immuntherapieresistenz verbundenen Biomarker wird zeigen, welche Patienten nicht von der Behandlung profitieren können. Wie sollten wir bei den derzeit noch nicht klar einzuordnenden Patienten vorgehen, die Symptome oder einen schlechten Allgemeinzustand haben? Werden wir in dieser Studie tatsächlich einen OS-Vorteil sehen? Das werden längere Nachbeobachtungen zeigen.

An diese Studie werden sich beim MSH-H-kolorektalen Karzinom neue Studien anschließen, die untersuchen, ob die Behandlung auch adjuvant und neoadjuvant wirksam ist.

Die bisherigen Studienergebnisse lassen vermuten, dass sie sich auf unsere tägliche Praxis auswirken und unseren Standardtherapieansatz beeinflussen werden.