Larotrectinib: Kanserin kaynaklandığı ORGANDAN BAĞIMSIZ onay alan ilk akıllı ilaç

26 Kasım 2018'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), nörotrofik reseptör tirozin kinaz (NTRK) gen füzyonu olarak bilinen hedeflenebilir bir mutasyona sahip olan yetişkin ve pediatrik solid (katı) tümörlerin tedavisi için larotrektinib (piyasa adı Vitrakvi) adlı akıllı kanser ilacına hızlandırılmış bir onay verdi.

Böylelikle yeni bir biyobelirteç (biyomarker) olarak NTRK gen füzyonu, onkoloji pratiğine girmiş oldu. Bir biyomarker olarak NTRK'nın özelliği, kanserin kaynaklandığı organdan ziyade, kanserin biyolojisi hakkında fikir vermesidir.

Bu, FDA'nın, kanserin kaynaklandığı dokuya bakmaksızın onay verdiği 2. tedavidir. Daha önce Mayıs 2017'de immünoterapi pembrolizumab (Keytruda), özel bir genetik duruma [dMMR defekti ya da mikrosatelit instabilite yüksek (MSI-H)] sahip hastalar için onay almıştı. Larotrectinib, organdan bağımsız onay alan ikinci kanser tedavisi olmakla birlikte, bu amaçla onay verilen ilk moleküler hedefe yönelik akıllı kanser ilacıdır.

Genetik test ile NTRK gen füzyonu tespit edilen bir hastanın larotrectinib kullanabilmesi için, metastatik veya cerrahi olarak çıkarılamayan bir kansere sahip olması, ve kanseri için diğer standart tedavi seçeneklerini tüketmesi ve bir önceki tedavi altında hastalığının ilerlemesi şartları mevcuttur.

Larotrectinib (Vitrakvi), nörotrofik reseptör tirozin kinaz (NTRK) gen füzyonu üzerine etkili ağızdan hap şeklinde alınan bir ilaçtır.

Bazı kanser hücrelerinde tropomozin reseptör kinaz (TRK) geni başka genlerle birleşir ve NTRK gen füzyonu halini alır; bu durumun tüm kanserlerde görülme sıklığı % 0.5 - % 1 arasındadır, fakat bazı nadir kanserlerde % 90’dan fazladır. Bu nadir tümörlere örnek tükrük bezi kanseri, juvenil (çocuk veya genç yaş) meme kanseri, ve infantil fibrosarkomdur. Bununla birlikte kolon (kalın bağırsak), akciğer, pankreas, tiroid ve cilt kanseri melanomda da NTRK pozitifliği gözükebilmekte.

Larotrektinibin etkinliği ve güvenilirliği, yeni nesil dizileme (NGS) veya FISH testleri ile NTRK gen füzyonu saptanan 55 pediyatrik (çocuk) ve yetişkin hastayı içeren üç klinik araştırmada değerlendirildi.

Larotrectinib, çeşitli solid (katı) tümörlerde % 75 genel yanıt oranı gösterdi. Yanıtlar çoğunlukla uzun vadeli idi, en son analizde en az 6 ay süren yanıt oranı % 73 ve bir yıl veya daha uzun süren yanıt oranı % 39 idi. Larotrektinibe yanıt veren tümör tipleri arasında yumuşak doku sarkomu, tükürük bezi kanseri, infantil fibrosarkom, tiroid kanseri ve akciğer kanseri vardı.

FDA'ya göre, larotrektinib ile yapılan klinik çalışmalarda görülen yan etkiler arasında yorgunluk, bulantı, öksürük, kabızlık, diyare (ishal), baş dönmesi, kusma ve artmış aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) enzim düzeyleri yer almaktadır. Hastalara, tedavinin ilk ayı boyunca her iki haftada bir, sonrasında ise ayda bir ALT ve AST karaciğer testleri yapılması önerilmektedir.

Önerilen larotrektinib dozları, yetişkinler için günde iki kez 100 mg ve pediyatrik hastalar için günde iki kez (doz başına maksimum 100 mg) 100 mg / m2'dir.

Kanser biyolojisi hakkında bilgilerimizin derinleşmesi ve yeni nesil klinik çalışma tasarımları sayesinde, hedefe yönelik tedavilerin sayısı ve etkinliği artmakta. 

Resmin açıklaması: NTRK füzyonları ilk olarak 1982 yılında kolon kanserinde keşfedildi, fakat son yıllarda DNA’nın yeni dizileme teknikleri (next-generation sequencing) gibi teknolojilerin geliştirilmesi ile bu anormalliğin kanser hastalarında tespit edilmesi mümkün olmuştur. Günümüzde bilim insanları TRK genleri ile birleşen 50’den fazla farklı gen tanımlamıştır. TRK genleri mutasyon sonucu füzyona (birleşme) uğrarsa, oluşan anormal proteinler, kanser hücrelerine büyüme ve çoğalma sinyali gönderecek şekilde sürekli olarak "açık" kalır.