Tıbbi uygulamalarımıza yön vermek için çeşitli bilimsel kanıtlar kullanırız. Bu kanıtların elde ediliş yöntemleri de yıllar içinde değişiklik göstermektedir. Eski standart teknikte bu kanıtı elde ederken tek bir hastalıkta bir veya iki ilacın ya da farklı tedavi uygulamalarının karşılaştırıldığı bir dizi çalışma yapılmaktadır. Ancak bu teknik zaman içerisinde önemli klinik soru ve sorunların cevaplanmasında yetersiz kalmaktadır. Örneğin; hedefe yönelik ilaçların incelendiği bir çalışmada o hastalığın nadir görülen genetik tiplerine sahip olan bireyler çalışmaya alınamamaktadırlar. Ayrıca; geleneksel hastalık tanımları dışındaki ölçütlerle uygunluğu ölçülen mekanizmaya dayalı çalışmaların yapılmasına zamanla ilgi artmakta ve yine bu çalışmalarda standart klinik çalışmalar yetersiz kalmaktadır. Bunların yanı sıra daha fazla soruyu daha kısa sürede daha verimli cevaplayacak çalışmalara duyulan ihtiyaç da artmaktadır.
Tüm bu ihtiyaçlara cevap veren yeni yöntem; aynı araştırma kapsamında birden fazla hastalık veya aynı hastalık üzerinde birden fazla tedavi türünün değerlendirilmesini içermektedir. Bu tür çalışmalar birden fazla sorunu yanıtlamak üzere tasarlanmış kapsamlı protokol olarak tanımlanmış olup kısaca “ana protokoller” olarak adlandırılmaktadır.
Ana protokoller temel olarak 3 başlığa ayrılmaktadır;
- basket tip,
- şemsiye tip,
- platform tip çalışmalar.
Basket tip çalışmalarda; tek bir ilaç/tedavi türünün birden fazla hastalık üzerindeki etkisi incelenmektedir. Şemsiye tip çalışmalarda ise tek bir hastalığın üzerinde birden fazla ilaç/tedavinin etkisi araştırılmaktadır. Platform form temel olarak şemsiye tip çalışmaya benzemekle birlikte ek olarak tedavilerin, algoritma temelinde platforma girmesine veya ayrılmasına izin verilir.
Genel olarak ana protokoller; bir veya birden çok hastalık üzerine etkili bir veya birden çok tedaviyi içerebilir. Bu tedavilerin her biri belirli bir hastalığın alt grubundaki biyolojik belirteçlere tanımlıdır. Bir ana protokol rekabet eden ilaçların doğrudan kıyaslamasını içerebilir veya kendi kontrol gruplarına göre farklı tedavileri değerlendirmek üzere yapılandırılabilir.
Kanser tek bir hastalık değildir; kanser tıbbında bilgimiz arttıkça aynı organın birbirinden çok farklı özellikler gösteren çok sayıda alt türleri olduğunu görüyoruz.
Tümör alt tiplerinin bulunması ve hedefe yönelik tedavileri için gerekli mutasyonların tanımlanmasındaki ilerlemeler nedeniyle, aşağıda tanımlanan ana protokollerin kanser tedavisi incelemelerinde kullanımı diğer sağlık alanlarında kullanımından çok daha yaygındır. Hassas hedefli tedaviler alanındaki gelişmeler; basket tip veya şemsiye tip çalışmalarla elde edilecek verimli ve hızlı sonuçlara olan ihtiyacı artırmakta ve standart çalışmalar yetersiz kalmaktadır. Basket tip çalışmalara örnek olarak; B2225 ana protokolü örnek verilebilir. Bu protokolde, birçok kanser türü üzerinde imatinibin etkisi araştırılmaktadır. Şemsiye tip çalışmalara ise NCI-MATCH ana protokolü; hedeflenen mutasyonu içeren kanser için çoklu genetik belirteçler ve ilişkili hedef tedavilerin etkisi araştırılması örnek olarak verilebilir. Kanser alanında uygulanan protokollerin ayrıntılı açıklaması iki büyük protokol örneğiyle yapılacak olursa;
I-SPY 2 Neoadjuvan (ameliyat öncesi tümörü küçültücü) tedavi bağlamında erken evre meme kanserinin alt türleri için yeni tedavileri araştırmak üzere keşif fazlı platform denemesidir. Çeşitli neoadjuvan ilaçlar test edilmekle birlikte ana hedef; yıllarca beklemeye gerek kalmaksızın cerrahiyle tam bir sonuç alınıp alınmayacağını belirlemeye olanak tanımaktır. Olaysız sağ kalımın tahmin edilmesinde de yarar sağlayabileceği öngörülmektedir.
I-SYP 2 deney tasarısının yenilikçi yönleri arasında; hastaları kendi alt gruplarına en uygun tedaviyi veya tedavi kombinasyonlarını belirlemesi, yan etki olasılığı düşük olan terapilerin saptanması ya da yan etkilerin kesilmesinin gerekip gerekmeyeceği veya yan etkilerin ne zaman tetikleneceğinin Bayesian karar kurallarınca saptanması, gelecekteki başarı olasılığı yüksek olan ilaç/tedavilerin ortaya konması ve gelecekteki çalışmalar için hedef göstermesi sayılmaktadır. Bu denemenin dinamizmi göz önünde bulundurularak bir deneme ağı ve bilişim altyapısı kurulmuş bulunmaktadır.
2017’nin Mart ayı itibariyle 12 ilaç değerlendirilmiş olup 5 tanesi daha ileri tetkiklerle değerlendirmek üzere ilerletilmiştir. I-SPY 2’yi başarıyla tamamlayan ilaçların etkinliklerini kanıtlamak üzere tasarlanan I-SPY 3 için tartışmalar devam etmektedir.
2. Lung-MAP Gelişmiş squamoz (yassı) küçük hücreli dışı akciğer kanseri üzerinde yapılan 2. - 3. aşama (faz) ana protokoldür. Hastaları genetik alt gruplara ayırmak için ortak bir biyolojik belirteç tarama platformu içerir ve her hedefli tedaviyi diğerinden bağımsız olarak değerlendirmek üzere tasarlanmıştır. Alt gruplardan (biyolojik belirteci belirlenmiş gruplar) herhangi birine girmeyen hastalar “eşleşmeyen” alt grubuna atanır böylece daha çok hastanın taranıp standart tekniklerde yaşanan vaka eksiği sorununun önüne geçilmesini sağlamaktadır.
Lung-MAP tek bir ana protokol kapsamında biyolojik belirteçlerle eşleşen terapiler için güvenlik ve etkinlik kanıtı sunmayı amaçlarken, I-SYP 2 yeni etkili ilaç keşfi hedefi ile tutarlı bir yaklaşımı olan uyarlanabilir bir yaklaşımı benimser.
Kanser alanı dışında; alzheimerı konu alan DIAN-T4, ebola virüsünü konu alan PREVAİL II ve benzeri örnekler de bulunmaktadır.
Yenilikler
Ana protokollerde iki tip yenilik bulunmaktadır;
- ilki çalışmaları hızlandırmak, veri kalitesini artıracak, verilerin toplanmasını ve paylaşımını kolaylaştıracak bir bilişim ağı kullanılması,
- ikincisi ise tasarım ve veri analizi üzerinde çalışmak için yenilikçi istatistiksel yaklaşımları içeren ortak bir protokolün kullanılmasıdır.
Çalışma ağı ve altyapı
Ortak görüntüleme platformu, merkezileştirme ve paylaşılan yönetim, çalışma siteleri ve sistemleri olmak üzere üç başlık altında toplanmaktadır.
Ortak Görüntüleme Platformu
Her terapi için bağımsız denemeler yürütülmesi sayesinde, dahil edilme kriterlerini karşılamayan alt gruplardan birine girmeyen hastalar da çalışmalara dahil edilmiş olup katılma fırsatı kaçırılmamaktadır. Ana protokolde bulunan her bir hasta için, ona uygun olan tüm çalışmalar tanımlanmakta ve bu iş için ortak bir tarama platformu kullanılmaktadır. Bu eşgüdümlü tarama ana protokolün merkezindedir ve en önemli avantajlarından biri hastaların ve kaynakların daha verimli kullanılmasını sağlamasıdır.
Merkezileştirme ve Paylaşılan Yönetim
Ana protokol kapsamında yürütülen tüm denemeler için merkezi paylaşım yönteminin kullanılması, bir başka önemli avantajı temsil etmektedir. Bunun yanında yönlendirme komitesi, kurumsal gözden geçirme kurulu ve veri izleme komitesi gibi yönetim organları kurulabilir. Merkezi yönetim daha az kaynak kullanmanın yanı sıra, protokol kapsamında yürütülen tüm denemelerin çeşitli yönleri üzerinde eşit kararlar verilmesine olanak tanır. Her iki örnekte de tedaviyi bırakma veya tedavi uygulama ile ilgili kararlar, merkezileşmeye bağlıdır. Tüm bu merkezi sistem ve yönetim organları, veri kalitesini artırmaktadır.
Yeni ilaçlar pazarlama için onaylandığında, süregelen ana protokolü etkileyerek klinik uygulamadaki standart uygulamayı değiştirebilmektedir. Örneğin Lung-MAP’te Nivolumab’ın; biyolojik belirteç eşleştirmeli alt testlerde bakım standardı olarak seçilen Dosetaksel’in üzerinde üstünlüğü olduğu ortaya konmaktadır. I-SPY 2’de test tedavisine dahil edilen Pertuzumab’ın onaylanması, HER2 pozitif meme kanseri için standart bakım olan Transtzumab’ın yerini almasına sebebiyet vermektedir.
Her iki durumda da, ana protokol, tekli denemelerle karşılaştırıldığında dinamizm gösteren pazara koordineli değişimler konusunda avantajlı durumdadır.
Özet ve Sonuç
Ana protokoller farklı boyut ve şekillerde olsalar da birçok ortak noktaları vardır. Hepsi yüksek plan çabası ve koordinasyon gerektirmektedir. Yenilikçi tasarım öğeleri; araştırmalardan maksimum bilginin elde edilmesini sağlar, uygulama için gereken veri kalitesini ve çalışmanın verimliliğini artırır. Eğer doğru şekilde tasarlanırsa ana protokoller yıllarca sürebilir, klinik olaylar ve laboratuvar sonuçlarıyla birlikte yeniliklere hızlıca ayak uydurabilir. Yeni ilaçların hedefleri gittikçe daha hassas hale geldiğinden, bu eşgüdümlü araştırma çabalarıyla ilerlemek çağımızın bilim ihtiyacını karşılamak için gereklidir.
