4. Evre Kolon ve Rektum Kanserinin MSI-H Alt Tipinde Tekli İmmünoterapi Fark Yarattı

Kolorektal (kolon ve rektum) kanserler tüm kansere bağlı ölümleri %9’unu oluşturmaktadır. Artan kanser tarama yöntemlerine rağmen tanı alan hastaların %20’si tanıda metastatik / 4. evrededir. Erken evre hastaların cerrahi sonrası %40’ı ilerleyen süreçte kanser nüksü / tekrarı yaşayacaktır. Günümüzde gerek hedefe yönelik tedavilerdeki gelişmeler gerekse immünoterapi ajanlarının işin içine girmesiyle diğer kanser türlerinde olduğu gibi kolorektal kanserlerin tedavisinde de değişikliklere neden olmuştur.

Kanser biyolojisi anlaşıldıkça ve beraberinde hangi hastanın hangi tedaviden fayda göreceğini öngörmeye yardımcı biyobelirteçler de tanımlandıkça, kolorektral kanserin tedavisi, sadece tümörün yerleşim yerine göre değil, genetik özelliklerine göre bireysel tedavi planını beraberinde getirmiştir.

Hedefe yönelik tedavilerin katkısıyla geçmişten günümüze metastatik kolorektal kanserde biyomarker / moleküler testler evrimleşmiştir. Kolon ve rektum kanserinde moleküler biyobelirteçlere şunlardır (artık kolorektal kanserlerin bu biyobelirteçlere göre de sınıflandırıldığını tekrar hatırlatalım):

• KRAS, NRAS mutasyonu anti-EGFR tedavi yararını belirler,
• BRAF V600 mutasyonuyla buna yönelik hedefli tedaviler (encorafenib, binimetinib, setüksimab gibi)
• HER2 amlifikayonu,
• NTRK1-3 mutasyonuna karşı geliştirilen ilaçlarla önemli sağkalım avantajları sağlanmıştır.

DNA hasarlarını onarmak için hücrelerimizin kullandığı mekanizmalardan biri “DNA mistmach repair” (yanlış eşleşme tamir) sistemidir. Bu DNA tamir sistemini kodlayan genlerde mutasyon olduğunda DNA yanlış eşleşme tamiri eksikliği gelişir ve mikrosatellit adı verilen yanlış eşleşmiş DNA dizileri birikir; bu durumda genomik instabilite (kararsızlık) karşımıza çıkar. Bu şekilde mikrosatellitlerin yoğun olduğu tümörler, DNA mistmach repair deficient (dMMR) veya mikrosatellit instabilite-yüksek (MSI-H) tümörler olarak değerlendirilir. Bu tümör tipi tümör mutasyon yükü yüksek, neoantijen yüksek, artmış immün infiltrasyonu içeren tümörlerdir.

MSI- H / dMMR Pozitifliği, kolorektal kanserde evreye göre değişiklik göstermektedir, erken evre hastalıkta yüksek oranda görülürken (Evre I ve II’de %20, III’de %12); metastatik evrede %4-5 oranında karşımıza çıkar. Bu hastaların büyük bir kısmı sporadiktir (yani kalıtsal değildir). Ancak %20’sinde altta Lynch sendromu gibi kalıtsaldır. Sonuçta DNA tamir geninin test edilmesi tüm kolorektal kanserli hastalarda hem Lynch sendromunu saptamak amacıyla hem de immünoterapi yanıtını öngörmek için istenmelidir.

MSI-H / dMMR durumunun, sadece kolorektal kanserli hastalar için değil, tüm solid / organ tümörlerde immünoterapi yanıtını öngörebildiği ortaya konmuştu. Yapılan çalışmaların ışığında 2017 yılında pembrolizumab MSI-H veya dMMR tümörlerde, kanserin hangi organdan kaynaklandığından bağımsız FDA onayını alarak klinik kullanıma girmiştir (bakınız ilgili onay). Bu onayı sağlayan çalışmada daha önceden standart kemoterapileri almış 90 metastatik kolorektal kanser tanılı hastaya uygulanan pembrolizumab ile %40 objektif yanıt oranı elde edilmiştir.

Bu çalışmalara dayanarak başlatılan, pembrolizumabın dMMR / MSI-H metastatik kolorektal tanılı hastalarda ilk seçenek tedavide kemoterapi ile kıyasladığı KEYNOTE-177 adlı klinik araştırma, ASCO 2020 Sanal Kongre'de büyük yankı uyandırdı.

Çalışmaya daha önceden tedavi almamış MSI-H, metastatik kolorektal kanser tanılı toplam 307 hasta alındı. Hastaların median takip süresi 32.4 aydı.

• Çalışma grubu A: Pembrolizumab 200 mg/ 3 haftada bir, 35 küre kadar.
• Çalışma grubu B: FOLFOX (Oksaliplatin, fluorourasil ve leucovorin) veya FOLFIRI (fluorourasil, leucovorin, and irinotecan) kemoterapi rejimleriyle birlikte setuksimab veya bevasizumab kombinasyonu verildi.

Sonuçlar

• Tedavi yanıtlarına bakıldığında; ortanca progresyonsuz (ielrlemesiz) sağkalım (PFS), pembrolizumab kolunda ek 8 ay daha iyiydi (pembrolizumab ile 16,5 aya karşı kemoterapi ile 8,2 ay)
• Hem 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı (%55 vs %37), hem de 24 aylık PFS oranı (%48 vs %19) tek pembrolizumab kolunda daha iyiydi. • Pembrolizumab katkısı KRAS mutantlar hariç tüm hasta alt gruplarında mevcuttu.
• Objektif yanıt oranlarına baktığımızda %11 Pembrolizumab kolunda daha iyiydi (Pembrolizumab ile %43,8 vs Kemoterapi ile % 33.1)
• Pembrolizumab alan hastaların %48’i progresyonsuz yaşamaya devam ediyordu. 2 yıl üstü tedavi cevap süresi pembrolizumab ile %83 iken kemoterapi ile %35’ti. Ortanca tedavi cevap süresi pembrolizumabda ulaşılamazken kemoterapi ile 10 aydı.
• Yan etkilere bakıldığında grade 3 ve üstü yan etkiler pembro kolunda %22 iken kemoterapi kolunda %66’dı.
• İmmün ilişkili en sık yan etki hipotroidi %12 ve kolitis %7 idi. Yan etki nedeniyle ölüm gözlenmezken yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı pembrolizumab kolunda %10’du.
• İlk 6 ayda pembrolizumab kolunda progresyon daha fazlayken 6 aydan sonra (%29’a akrşı %12) pembrolizumab ile fayda artıyor. Çalışmanın alt grubunda KRAS mutant olan hastalar kemoterapiden daha fazla fayda gördü. Kemoterapi altında progrese olan %36 hasta pembrolizumab koluna geçirildi.

Yorum

Çalışmanın genel sağkalım verileri halen bekleniyor. Progresyonsuz sağkalım verileri dışında genel yanıt oranı, ortanca yanıt süresi, tedaviye cevap verenlerin %83’ünde 2 yılın üstünde tedavi faydasının devam ediyor olması, toksisitenin %44 daha az görülmesi pembrolizumab lehine olan bulgulardır.

Çalışmada vurgulanması gereken önemli bir nokta, ilk 6 ayda progresyon gelişen bu hasta grubunda yani her 3 hastadan birinde immünoterapilere karşı direnç olmasıdır. Çalışmanın devamında immünoterapi direnci ile ilişkili biyobelirteçbiyomarker analizinin yapılması hangi hastaların tedaviden fayda göremeyeceğini ortaya koyacaktır. Şu an için net olmayan bu hastalardan semptomatik olan veya performansı düşük olan hastalardaki yaklaşımımız ne olmalıdır. Bu çalışmada gerçekten OS faydası görebilecek miyiz? Bunu uzun süreli takipler sonrası göreceğiz.

Bu çalışma devamında MSH-H Kolorektal Kanserinde yeni çalışma planı adjuvan ve neoadjuvan da da etkilimidir sorusunu araştıran çalımalar olacaktır.

Çalışmanın mevcut sonuçları günlük pratiğimize yansıyacağını, standar tedavi yaklaşımızı etkileyeceğini düşündürüyor.