Dabrafenib-Trametinib erhält FDA-Zulassung für Krebserkrankungen mit BRAF-Mutation

Bei einer BRAF-V600E-Mutation erteilte die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) am 22. Juni 2022 eine beschleunigte Zulassung für dabrafenib (Tafinlar, Novartis) in Kombination mit trametinib (Mekinist, Novartis). Sie gilt für Erwachsene und Kinder im Alter von ≥ 6 Jahren mit nicht operativ entfernbaren oder im 4. Stadium befindlichen soliden (Organ-)Tumoren.

Voraussetzung ist eine vorherige Behandlung ohne zufriedenstellende alternative Therapieoptionen. Patienten mit kolorektalen Tumoren und BRAF-V600E-Mutation wurden ausgeschlossen, da sie gegen die BRAF-Hemmung resistent sind.

Damit wurde BRAF unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses der 4. tumorübergreifende Biomarker, auf den sich eine FDA-Zulassung bezieht. Zuvor waren bereits MSI, TMB und NTRK als molekulare Zielstrukturen auf diese Weise zugelassen worden.

Was sind das BRAF-Gen und seine Mutation?

Das BRAF-Gen kodiert ein Protein mit Serin-/Threoninkinase-Aktivität, das am intrazellulären Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPKs) beteiligt ist. Über Kras kontrolliert es die Zellteilung. Am häufigsten werden beim malignen Melanom der Haut, bei kolorektalen Karzinomen und beim papillären Schilddrüsenkrebs somatische BRAF-Genmutationen nachgewiesen. Am häufigsten tritt die V600E-Mutation auf.

Bei Patienten mit BRAF-Mutation verläuft die Erkrankung im Allgemeinen aggressiver. Studien zeigen jedoch bei Kolon- und Rektumkrebs im 4. Stadium mit anderen BRAF-Mutationen als V600 einen deutlich günstigeren Verlauf (Prognose). Daher darf nicht allein nach einem positiven Mutationsnachweis geurteilt werden; auch das betroffene Codon muss berücksichtigt werden.

Studien, auf denen die FDA-Zulassung beruht

Die FDA-Zulassung der Kombination trametinib-dabrafenib für diese Patientengruppe beruhte auf verschiedenen Studien mit insgesamt 131 Erwachsenen und 36 Kindern.

Die Patienten hatten solide Tumoren mit BRAF-V600E-Mutation, darunter hochgradige Gliome (YDG), Gallengangskrebs, niedriggradige Gliome (DDG), Dünndarmadenokarzinome, gastrointestinale Stromatumoren und anaplastischen Schilddrüsenkrebs. Die pädiatrische Gruppe umfasste 36 Patienten mit hoch- oder niedriggradigen Gliomen.

Die Studien schlossen Patienten mit 24 Tumorarten ein, darunter unterschiedliche Untertypen von YDG und DDG. 

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt dieser Studien war die Gesamtansprechrate.

Ergebnisse

• Von 131 erwachsenen Patienten zeigten 54 (41%) ein objektives Ansprechen.
• Bei den am häufigsten vertretenen Tumorarten betrug die objektive Ansprechrate:
  • 46% bei Gallengangskrebs,
  • 33% bei hochgradigen Gliomen und
  • 50% bei niedriggradigen Gliomen.
  • Bei den 36 pädiatrischen Patienten betrug die objektive Ansprechrate 25% (95% KI: 12, 42).
• Die Ansprechdauer betrug bei 78% der Patienten ≥6 Monate und bei 44% ≥24 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei Erwachsenen (≥20%) waren Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Ausschlag, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Blutungen, Husten, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Muskelschmerzen, Arthralgie (Gelenkschmerzen) und Ödeme.

Bei Kindern waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) Fieber, Ausschlag, Erbrechen, Müdigkeit, trockene Haut, Husten, Durchfall, akneartige Dermatitis, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blutungen, Verstopfung und Paronychie (Nagelwallentzündung).

Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt für dabrafenib zweimal täglich 150 mg oral (zwei Kapseln zu 75 mg) und für trametinib einmal täglich 2 mg oral. Bei Kindern richtet sich die empfohlene Dosis beider Medikamente nach dem Körpergewicht. Für Patienten unter 26 kg wurde keine empfohlene Dosis festgelegt.