Combinația dabrafenib–trametinib a primit aprobarea FDA pentru cancerele cu mutație BRAF

Pentru mutația BRAF V600E pozitivă, la 22 iunie 2022 FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a acordat aprobare accelerată dabrafenibului (Tafinlar, Novartis) în asociere cu trametinib (Mekinist, Novartis), pentru tratarea adulților și a copiilor cu vârsta ≥ 6 ani, cu tumori solide ale organelor care nu pot fi îndepărtate chirurgical sau sunt în stadiul 4.

Condițiile pentru folosirea combinației au fost stabilite ca fiind administrarea anterioară a unui tratament și lipsa unor alternative terapeutice satisfăcătoare. Pacienții cu tumori colorectale cu mutație BRAF V600E au fost excluși din această aprobare, deoarece prezintă rezistență la inhibarea BRAF.

Astfel, BRAF a devenit al 4-lea biomarker tumoral pan-cancer care a stat la baza unei aprobări FDA indiferent de organul de origine al cancerului. Anterior, țintele moleculare MSI, TMB și NTRK primiseră aprobări în acest mod.

Ce sunt gena BRAF și mutația sa?

Gena BRAF codifică o proteină cu activitate de serin/treonin-kinază, implicată în calea intracelulară de semnalizare a protein-kinazelor activate de mitogeni (MAPKs). Își exercită efectul prin Kras, controlând diviziunea celulară. Cele mai frecvente mutații genetice somatice ale BRAF sunt identificate în melanomul malign al pielii, cancerele colorectale și cancerul tiroidian papilar. Mutația V600E este cea mai frecventă la pacienți.

Deși se știe că boala este, în general, mai agresivă la pacienții cu mutație BRAF, există studii care arată un prognostic mult mai bun în cancerul de colon și rect de stadiul 4 cu mutații BRAF din afara V600. De aceea, interpretarea nu trebuie făcută doar după prezența mutației; trebuie luat în considerare și codonul în care se află.

Studiile care au stat la baza aprobării FDA

Combinația trametinib–dabrafenib a primit aprobarea FDA pentru acești pacienți pe baza mai multor studii care au evaluat rezultatele unui total de 131 de adulți și 36 de copii.

Pacienții aveau tumori solide cu mutație BRAF V600E, inclusiv gliom de grad înalt (HGG), cancer al căilor biliare, gliom de grad scăzut (LGG), adenocarcinom al intestinului subțire, tumoră stromală gastrointestinală și cancer tiroidian anaplazic. Grupul pediatric cuprindea 36 de pacienți cu gliom de grad înalt sau scăzut.

Studiile au inclus pacienți cu 24 de tipuri de tumori, inclusiv diferite subtipuri de HGG și LGG. 

Principalul criteriu de evaluare a eficacității în aceste studii a fost rata generală de răspuns.

Rezultate

• Dintre cei 131 de pacienți adulți, 54 (41%) au avut un răspuns obiectiv.
• Pentru tipurile de tumori cel mai frecvent reprezentate în studiu, rata răspunsului obiectiv a fost:
  • 46% pentru cancerul căilor biliare,
  • 33% pentru gliomul de grad înalt și
  • 50% pentru gliomul de grad scăzut.
  • La cei 36 de pacienți pediatrici, rata răspunsului obiectiv a fost de 25% (IC 95%: 12, 42).
• Durata răspunsului a fost ≥6 luni la 78% dintre pacienți și ≥24 de luni la 44% dintre pacienți.

Cele mai frecvente reacții adverse la adulți (≥20%) sunt febra, oboseala, greața, erupțiile cutanate, frisoanele, cefaleea, sângerarea, tusea, vărsăturile, constipația, diareea, durerea musculară, artralgia (durerea articulară) și edemul.

Cele mai frecvente reacții adverse la copii (≥20%) sunt febra, erupțiile cutanate, vărsăturile, oboseala, uscăciunea pielii, tusea, diareea, dermatita acneiformă, cefaleea, durerea abdominală, greața, sângerarea, constipația și paronichia (infecția din jurul unghiei).

La adulți, doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg pe cale orală de două ori pe zi, adică două capsule de 75 mg, iar doza de trametinib este de 2 mg pe cale orală o dată pe zi. La copii, dozele recomandate de dabrafenib și trametinib se bazează pe greutatea corporală. Nu a fost stabilită o doză recomandată pentru pacienții sub 26 kg.