Комбинация дабрафениба и траметиниба получила одобрение FDA при раке с мутацией BRAF

При наличии мутации BRAF V600E 22 июня 2022 года FDA — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США — предоставило ускоренное одобрение дабрафенибу (Tafinlar, Novartis) в комбинации с траметинибом (Mekinist, Novartis) для лечения взрослых и детей в возрасте ≥ 6 лет с неоперабельными солидными опухолями либо солидными опухолями 4-й стадии.

Условиями применения комбинации стали предшествующее лечение и отсутствие удовлетворительных альтернативных вариантов терапии. Пациенты с колоректальными опухолями с мутацией BRAF V600E исключены из этого одобрения, поскольку у них имеется устойчивость к подавлению BRAF.

Таким образом, BRAF стал 4-м панонкологическим опухолевым биомаркером, на основании которого FDA одобрило лечение независимо от органа происхождения рака. Ранее аналогичным образом были одобрены молекулярные мишени MSI, TMB и NTRK для такого подхода к терапии.

Что такое ген BRAF и его мутация?

Ген BRAF кодирует белок с серин-треонинкиназной активностью, участвующий во внутриклеточном сигнальном пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs). Действуя через Kras, он контролирует деление клеток. Чаще всего при злокачественной меланоме кожи, колоректальном раке и папиллярном раке щитовидной железы выявляют соматические мутации гена BRAF. У пациентов наиболее распространена мутация V600E.

Хотя в целом известно, что при мутации BRAF заболевание протекает агрессивнее, исследования показывают гораздо лучший прогноз при раке ободочной и прямой кишки 4-й стадии с мутациями BRAF вне V600. Поэтому нельзя делать выводы только по наличию мутации: необходимо учитывать, в каком кодоне она расположена.

Исследования, на которых основано одобрение FDA

Комбинацию траметиниба и дабрафениба одобрили для таких пациентов на основании разных исследований, в которых оценивали результаты в общей сложности у 131 взрослого и 36 детей.

У пациентов были солидные опухоли с мутацией BRAF V600E, включая глиомы высокой степени злокачественности, рак желчных путей, глиомы низкой степени злокачественности, аденокарциному тонкой кишки, гастроинтестинальную стромальную опухоль и анапластический рак щитовидной железы. Детскую группу составляли 36 пациентов с глиомами высокой и низкой степени злокачественности.

В исследования включали пациентов с 24 типами опухолей, включая различные подтипы глиом высокой и низкой степени злокачественности. 

Основным показателем эффективности в этих исследованиях была общая частота ответа на лечение.

Результаты

• Среди 131 взрослого пациента у 54 (41%) был отмечен объективный ответ на терапию.
• Для наиболее часто представленных в исследовании типов опухолей частота объективного ответа составила:
  • при раке желчных путей — 46%,
  • при глиоме высокой степени злокачественности — 33% и
  • при глиоме низкой степени злокачественности — 50%.
  • У 36 детей частота объективного ответа составила 25% (95% ДИ: 12, 42).
• Ответ сохранялся ≥6 месяцев у 78% пациентов и ≥24 месяцев у 44% пациентов.

Наиболее частые (≥20%) нежелательные реакции у взрослых: лихорадка, утомляемость, тошнота, сыпь, озноб, головная боль, кровотечение, кашель, рвота, запор, диарея, мышечная боль, артралгия — боль в суставах, и отеки.

Наиболее частые (≥20%) нежелательные реакции у детей: лихорадка, сыпь, рвота, утомляемость, сухость кожи, кашель, диарея, угревидный дерматит, головная боль, боль в животе, тошнота, кровотечение, запор и паронихия — воспаление околоногтевого валика.

Рекомендуемая доза дабрафениба у взрослых составляет 150 mg внутрь дважды в день — две капсулы по 75 mg; траметиниба — 2 mg внутрь один раз в день. Рекомендуемые дозы дабрафениба и траметиниба для детей зависят от массы тела. Для пациентов с массой тела менее 26 kg рекомендуемая доза не установлена.