Препарат Keytruda получил полное одобрение TMB-H: почему пороговое значение повысилось до 13 при высокой мутационной нагрузке?
В этой статье
Решает не локализация опухоли, а число мутаций: пембролизумаб при высокой TMB получил полное одобрение, но порог повышен
16 октября 2026 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) перевело ускоренное одобрение пембролизумаба (Keytruda) и его подкожной формы (Keytruda Qlex) при распространённых солидных опухолях с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) в полное (традиционное) одобрение. С одним важным изменением: порог «высокой TMB» повышен с 10 до 13 мутаций на мегабазу, поскольку у пациентов со значениями от 10 до 13 польза не подтвердилась. У 220 пациентов с TMB ≥13 частота ответа составила 36%. В этой статье мы разбираем, что изменило одобрение, что такое TMB и для кого это имеет значение. Ранее мы уже писали о пембролизумабе (Keytruda) и о тканеагностических методах лечения рака.
- Что изменилось: ускоренное одобрение 2020 года стало полным; определение TMB-H изменено с ≥10 на ≥13 мутаций/мегабазу. Пациенты с TMB от 10 до 13 больше не входят в показание.
- Доказательства: в исследовании KEYNOTE-158 у 220 пациентов с TMB ≥13 (145 из них — из когорты M, куда включали только пациентов с TMB-H) частота ответа составила 36% (95% ДИ 30–43); у 58% ответивших ответ сохранялся не менее 12 месяцев. Группы сравнения нет; преимущество в выживаемости не показано.
- Для кого: взрослые и дети с нерезектабельными или метастатическими опухолями после предшествующего лечения, без других удовлетворительных вариантов терапии, у которых TMB ≥13 определена тестом, одобренным FDA.
- Обратите внимание: прогностическая ценность TMB неодинакова при разных видах рака; есть данные, что при раке молочной железы, раке предстательной железы и опухолях головного мозга высокая TMB не предсказывает ответ. Отдельно следует учитывать различия между тестами, а также статус регистрации и возмещения в Турции.
Почему это важно?
Много лет лечение рака планировали в зависимости от органа, из которого исходит опухоль. Однако за последние 10 лет ряд препаратов стал получать одобрение по определённой молекулярной характеристике опухоли — независимо от её локализации. Одобрение пембролизумаба при TMB-H в 2020 году стало одним из первых случаев, когда иммунотерапию одобрили для всех солидных опухолей исключительно на основании «числа мутаций», и одним из самых обсуждаемых: критики утверждали, что высокая TMB предсказывает ответ на иммунотерапию не при всех видах рака, а порог 10 мутаций/мегабазу выбран произвольно.
Полное одобрение важно в двух отношениях. Во-первых, оно показывает, что пересмотр ускоренных одобрений на основе подтверждающих данных работает: FDA исключило из показания группу пациентов, у которых польза не подтвердилась. Во-вторых, оно подтверждает, что у пациентов, исчерпавших варианты лечения, и у пациентов с редкими опухолями при наличии подходящего биомаркера есть вариант иммунотерапии с доказанной эффективностью.
Нет. TMB-H — лишь один из биомаркеров, одобренных независимо от локализации опухоли:
- 2017: пембролизумаб получил первое тканеагностическое одобрение — при солидных опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR) (полное одобрение в 2023 году).
- 2018–2024: одобрены ларотректиниб, энтректиниб и репотректиниб при опухолях со слиянием генов NTRK; дабрафениб + траметиниб при BRAF V600E; селперкатиниб при слиянии RET; достарлимаб при dMMR; трастузумаб дерукстекан при опухолях HER2 3+.
- 2020: пембролизумаб получил ускоренное одобрение при солидных опухолях с TMB ≥10.
- 16 октября 2026 года: это одобрение стало полным, а порог повышен до ≥13.
Что такое мутационная нагрузка опухоли (TMB)?
Мутационная нагрузка опухоли (TMB) — это число мутаций в ДНК опухолевых клеток в расчёте на одну мегабазу (миллион пар оснований). Чем больше мутаций, тем больше аномальных белков производит опухоль, которые иммунная система может распознать как «чужие». Поэтому опухоли с высокой TMB могут лучше отвечать на иммунотерапию. Согласно актуальному определению FDA, высокая TMB — это не менее 13 мутаций на мегабазу.
TMB рассчитывают с помощью широких панелей секвенирования нового поколения по образцу опухолевой ткани. При одобрении 2020 года в качестве сопутствующего диагностического теста использовался FoundationOne CDx. Основные причины высокой TMB — мутагенные факторы, такие как курение (рак лёгкого) и солнечное излучение (меланома), нарушения репарации ДНК (MSI-H/dMMR, мутации POLE), а также собственная биология некоторых типов опухолей. О том, что эффект мутации может зависеть и от того, в каком участке гена она находится, мы писали в статье о протеогеномной карте.
Рисунок 1 · От теста на TMB к решению о лечении
Кто из пациентов входит в новое показание?
На каких данных основано одобрение?
| Параметр | Ускоренное одобрение 2020 года | Полное одобрение 2026 года |
|---|---|---|
| Дата | 16 июня 2020 года | 16 октября 2026 года |
| Определение TMB-H | ≥10 мутаций/мегабазу | ≥13 мутаций/мегабазу |
| Группа пациентов | 102 пациента с TMB-H, ретроспективно выявленные в 10 когортах (A–J) исследования KEYNOTE-158 | 220 пациентов: 145 — из когорты M, куда проспективно включали только пациентов с TMB-H без MSI-H; 75 — из когорт A–J |
| Типы опухолей | Рак анального канала, желчевыводящих путей, шейки матки, эндометрия, слюнных желёз, щитовидной железы, вульвы, мезотелиома, нейроэндокринные опухоли и мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) | Помимо этих когорт — различные солидные опухоли в когорте M |
| Частота ответа | 29% (95% ДИ 21–39) | 36% (95% ДИ 30–43) |
| Ответ длительностью 12 месяцев и более | У 57% ответивших | У 58% ответивших |
| Доза | 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, не более 24 месяцев; у детей 2 мг/кг (не более 200 мг) каждые 3 недели | |
KEYNOTE-158: частота ответа на пембролизумаб
Процент, частота объективного ответа. Цветной столбец — группа, на которой основано полное одобрение; серые столбцы — группы для сравнения.
В анализе 2026 года ответ сохранялся не менее 12 месяцев у 58% ответивших, в анализе 2020 года — у 57%. Столбцы показывают разные группы пациентов и периоды анализа одного и того же исследования; прямое сравнение невозможно.
Частоту ответа оценивал независимый централизованный комитет. Профиль безопасности соответствовал известному профилю нежелательных явлений пембролизумаба; основные риски — иммуноопосредованные нежелательные явления (например, воспаление лёгких, кишечника, печени, щитовидной железы и почек), инфузионные реакции и вред для плода при беременности. Важно своевременно распознавать и лечить нежелательные явления иммунотерапии (в том числе со стороны почек и стойкие кожные реакции).
Почему порог повысили до 13?
Согласно сообщению FDA, у пациентов с TMB от 10 до 13 не удалось подтвердить эффективность, достаточную для полного одобрения. Это редкий пример того, как порог биомаркера пересматривают на основании подтверждающих данных. Практическое следствие: пациент, у которого с 2020 года TMB указывалась как 10–12, по новому одобрению под это показание не подпадает.
Одинаково ли значение высокой TMB при всех видах рака?
Нет. Исследование, опубликованное в 2021 году в Annals of Oncology и охватившее более 10 тысяч опухолей 31 типа, показало, что высокая TMB предсказывает ответ на иммунотерапию лишь при некоторых видах рака. При тех видах рака, где с ростом числа мутаций увеличивается и число иммунных клеток, проникающих в опухоль (CD8+ Т-лимфоцитов), — например, при меланоме, раке лёгкого и мочевого пузыря, — частота ответа у пациентов с высокой TMB была заметно выше. При видах рака, где такой связи не наблюдалось (например, при раке молочной железы, предстательной железы и опухолях головного мозга), высокая TMB ответ не предсказывала.
Высокая TMB значит не одно и то же при разных видах рака
Процент, частота ответа на иммунотерапию у пациентов с высокой TMB. Цветной столбец — виды рака, при которых рост TMB сопровождается увеличением числа иммунных клеток; серый — виды рака, где такой связи нет.
Во второй группе частота ответа у пациентов с высокой TMB была даже ниже, чем у пациентов с низкой TMB. Источник: McGrail et al., Annals of Oncology 2021 (31 тип рака, более 10 тысяч опухолей).
Поэтому, хотя одобрение распространяется на «все солидные опухоли», значение TMB следует интерпретировать с учётом типа опухоли. Кроме того, у большинства опухолей MSI-H/dMMR TMB и так высокая, и для этих пациентов существует отдельное одобрение с более весомой доказательной базой; когорта M в новом одобрении включает именно опухоли TMB-H без MSI-H.
Как интерпретировать результаты?
Сильные стороны
- Данные ускоренного одобрения подтверждены в отдельной когорте (M), куда проспективно включали только пациентов с TMB-H; число пациентов увеличилось вдвое.
- Ответ оценивали независимо и централизованно, и более чем у половины ответивших он сохранялся не менее года.
- Группа, у которой польза не подтвердилась (TMB 10–13), исключена из показания — это коррекция на основе доказательств.
На что обратить внимание
- Нет группы сравнения: исследование одногрупповое; одобрение основано на частоте и длительности ответа, преимущество в общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования не показано.
- Различия по типу опухоли: распределение 220 пациентов по типам опухолей и частота ответа для каждого типа в сообщении FDA не приводятся. Есть данные о том, что при раке молочной железы, раке предстательной железы и опухолях головного мозга высокая TMB не предсказывает ответ.
- Различия между тестами: значение TMB может зависеть от используемой панели, метода расчёта и лаборатории; результаты разных тестов не всегда взаимозаменяемы. Одобрение основано на TMB, определённой «тестом, одобренным FDA». TMB, измеренная по крови (жидкостная биопсия), не равнозначна тканевой TMB; данные, на которых основано одобрение, получены при исследовании ткани.
- Ретроспективный компонент: треть пациентов была отнесена к TMB-H задним числом в когортах, созданных для других целей.
Что это означает на практике?
- Кому стоит рассмотреть: пациентам, у которых стандартные методы лечения исчерпаны или эффективного стандартного лечения нет, особенно с редкими опухолями (например, рак шейки матки, анального канала, слюнных желёз, щитовидной железы, вульвы, нейроэндокринные опухоли): если выполнен широкий панельный тест, следует посмотреть на значение TMB.
- Порог теперь 13: даже если в прежних заключениях TMB была отмечена как «высокая», при значении 10–12 пациент по новому одобрению в показание не входит.
- Сначала другие биомаркеры: если есть мишени с более весомой доказательной базой — MSI-H/dMMR, NTRK, BRAF, RET или HER2 (трастузумаб дерукстекан), — приоритет за ними. При видах рака, для которых есть собственное одобренное органоспецифическое показание к иммунотерапии (например, рак лёгкого, меланома, рак мочевого пузыря), действуют эти одобрения.
- Тип опухоли имеет значение: при раке молочной железы, раке предстательной железы и опухолях головного мозга доказательства того, что высокая TMB предсказывает ответ, слабые; решение у таких пациентов следует принимать взвешенно, на онкологическом консилиуме.
- Ожидания должны быть реалистичными: на лечение отвечает примерно каждый третий пациент; более чем у половины ответивших ответ длится больше года. При отсутствии ответа смену терапии следует планировать своевременно.
- Подкожная форма: одобренная в США в сентябре 2025 года подкожная форма (Keytruda Qlex) может применяться и по этому показанию; введение занимает меньше времени.
Пембролизумаб зарегистрирован в Турции и по многим показаниям возмещается на определённых условиях SGK (Агентства социального страхования); однако показание TMB-H в Турции не входит в систему возмещения. Для применения по этому показанию, как правило, требуется индивидуальное разрешение на применение вне зарегистрированных показаний от Агентства по лекарственным средствам и медицинским изделиям Турции (TİTCK), а стоимость препарата нередко оплачивает сам пациент. Широкие панельные геномные тесты в Турции выполняются во многих центрах и лабораториях; при оценке значения TMB обязательно нужно смотреть в заключении, каким тестом и каким методом оно рассчитано. Подкожная форма (Keytruda Qlex) в Турции пока не применяется.
Практические рекомендации для пациентов и близких
- Если вам ранее проводили широкий панельный геномный тест, найдите в заключении значение «TMB» или «мутационная нагрузка опухоли» и единицу измерения (мутаций/мегабазу); интерпретируйте его вместе с онкологом.
- Если ваша TMB от 10 до 13, учтите, что это одобрение вас больше не охватывает; спросите о других вариантах лечения и о клинических исследованиях.
- Во время иммунотерапии без промедления сообщайте о новых симптомах — диарее, одышке, кашле, выраженной слабости, кожной сыпи или желтухе.
- Важно, чтобы решение о лечении принимала опытная команда, учитывающая тип вашей опухоли и другие биомаркеры; при необходимости получите второе мнение.
Часто задаваемые вопросы
- Что означает высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB)?
- Это означает, что в ДНК опухоли много мутаций в расчёте на одну мегабазу. Согласно актуальному определению FDA от октября 2026 года, высокая TMB — это не менее 13 мутаций на мегабазу. Опухоли с высокой TMB могут быть более «заметны» для иммунной системы и лучше отвечать на иммунотерапию.
- Если TMB высокая, пембролизумаб обязательно поможет?
- Нет. В исследовании, на котором основано одобрение, на лечение ответили около 36% пациентов с TMB ≥13. Вероятность ответа зависит и от типа опухоли; есть данные, что при раке молочной железы, раке предстательной железы и опухолях головного мозга высокая TMB не предсказывает ответ.
- У меня TMB 11 — подпадаю ли я под это одобрение?
- Нет. В одобрении 2020 года порог составлял 10, однако у пациентов со значениями от 10 до 13 польза не подтвердилась, и FDA повысило порог до 13. В такой ситуации рекомендуется обсудить с онкологом другие варианты лечения и клинические исследования.
- Оплачивает ли SGK в Турции пембролизумаб при TMB-H?
- Нет. Показание TMB-H в Турции не входит в систему возмещения; применение, как правило, возможно при получении индивидуального разрешения TİTCK на применение вне зарегистрированных показаний и при оплате препарата самим пациентом.
Словарь терминов
- Мутационная нагрузка опухоли (TMB)
- Число мутаций в ДНК опухоли в расчёте на одну мегабазу.
- Мегабаза (Mb)
- Один миллион пар оснований ДНК.
- Тканеагностическое (опухолеагностическое) одобрение
- Одобрение препарата по определённой молекулярной характеристике независимо от органа, из которого исходит опухоль.
- Ускоренное одобрение
- Одобрение FDA на основе ранних данных, которое должно быть подтверждено в последующих исследованиях.
- Полное (традиционное) одобрение
- Постоянное одобрение FDA, при котором польза подтверждена достаточными данными.
- MSI-H / dMMR
- Биомаркеры, указывающие на нарушение системы, исправляющей ошибки спаривания оснований в ДНК; в таких опухолях TMB, как правило, высокая.
- Сопутствующий диагностический тест
- Тест, одобряемый вместе с препаратом для выявления пациентов, которым препарат может помочь.
Комментарий Академии DROZDOGAN
Это одобрение — одновременно и успех, и корректировка: польза пембролизумаба при TMB-H подтверждена, но только выше более высокого порога.
⚡ Почему это важно
У пациентов, исчерпавших стандартное лечение, особенно с редкими опухолями, частота ответа около одной трети и длительные ответы — значимый вариант. Кроме того, исключение FDA из показания группы, у которой польза не подтвердилась, — положительный пример с точки зрения надёжности процедуры ускоренного одобрения.
✅ Сильные стороны
Подтверждение получено в отдельной проспективной когорте, куда включали только пациентов с TMB-H; ответ оценивал независимый комитет; число пациентов более чем вдвое превышает выборку первого одобрения.
⚠️ Ограничения
Одногрупповое исследование без группы сравнения и без данных о выживаемости. Частота ответа по типам опухолей не раскрыта. Результат измерения TMB различается от теста к тесту, а при некоторых видах рака прогностическая ценность высокой TMB невелика.
🩺 На практике
У пациентов, исчерпавших варианты лечения, обязательно пересмотрите результаты широкого панельного теста и значение TMB; проверьте соответствие порогу ≥13 и метод тестирования. Сначала оцените MSI-H/dMMR и другие таргетные изменения. При раке молочной железы, раке предстательной железы и опухолях головного мозга принимайте решение на онкологическом консилиуме, обсудив ожидания с пациентом.
❓ Открытые вопросы
При каких типах опухолей TMB-H действительно предсказывает пользу? Как будут стандартизированы значения TMB, полученные разными тестами? Сможет ли TMB, измеренная по крови, заменить тканевый тест? Смогут ли модели на основе искусственного интеллекта (например, i3LUNG) лучше предсказывать ответ? Удастся ли разработать более совершенные биомаркеры, объединяющие TMB с характеристиками иммунного микроокружения опухоли?
Вывод: у пациентов с TMB ≥13, у которых не осталось других вариантов, пембролизумаб теперь является подтверждённым вариантом лечения. Однако TMB — биомаркер, который сам по себе имеет неодинаковое значение при разных опухолях; его следует интерпретировать вместе с типом опухоли, методом тестирования и другими биомаркерами.
- Статья подготовлена в октябре 2026 года.
- Статья основана на сообщении FDA об одобрении от 16 октября 2026 года и опубликованных данных об ускоренном одобрении 2020 года. Подробные результаты когорты M по типам опухолей ещё не опубликованы в рецензируемом журнале.
- Сведения о регистрации и возмещении в Турции отражают общую ситуацию; актуальное положение следует уточнять.
- График 1 показывает разные группы пациентов и периоды анализа одного и того же исследования; прямое сравнение невозможно. График 2 основан на одном исследовании. Схема составлена по тексту статьи и новых данных не содержит. Комментарий Академии принадлежит нам.
Источники
- FDA. FDA grants traditional approval for pembrolizumab or pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph for unresectable or metastatic TMB-H solid tumors with updated indication. 16 октября 2026 г. fda.gov
- Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365. PubMed
- FDA approves pembrolizumab for TMB-high tumors. 16 июня 2020 г. onclive.com
- McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol 2021;32:661-672. mdanderson.org
- FDA. FDA approves pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph for subcutaneous injection. 19 сентября 2025 г. fda.gov
- ClinicalTrials.gov. KEYNOTE-158 (NCT02628067). clinicaltrials.gov
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
