Vollständige Zulassung für Keytruda bei TMB-H: Warum wurde der Schwellenwert für eine hohe Mutationslast auf 13 angehoben?

Nicht der Tumorort, sondern die Zahl der Mutationen entscheidet: Pembrolizumab bei hoher TMB jetzt regulär zugelassen – aber mit höherem Schwellenwert

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat am 16. Oktober 2026 die beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda) und seiner subkutanen Darreichungsform (Keytruda Qlex) für fortgeschrittene solide Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H) in eine reguläre (traditionelle) Zulassung umgewandelt. Mit einer wichtigen Änderung: Der Schwellenwert für „hohe TMB“ wurde von 10 auf 13 Mutationen pro Megabase angehoben, weil sich bei Patientinnen und Patienten mit Werten zwischen 10 und 13 kein Nutzen bestätigen ließ. Bei 220 Patienten mit TMB ≥13 lag die Ansprechrate bei 36 %. In diesem Beitrag erläutern wir, was sich durch die Zulassung ändert, was TMB bedeutet und für wen sie relevant ist. Über Pembrolizumab (Keytruda) und organunabhängige Krebstherapien haben wir bereits früher berichtet.

Warum ist das Thema wichtig?

Krebstherapien wurden über viele Jahre nach dem Organ geplant, von dem der Tumor ausgeht. In den letzten 10 Jahren erhalten jedoch zunehmend Medikamente eine Zulassung auf Basis eines bestimmten molekularen Merkmals des Tumors – unabhängig vom Ursprungsorgan. Die TMB-H-Zulassung von Pembrolizumab im Jahr 2020 war eines der ersten Beispiele, bei denen eine Immuntherapie allein auf Grundlage der „Mutationszahl“ für alle soliden Tumoren zugelassen wurde, und zugleich eine der am meisten diskutierten: Kritiker argumentierten, dass eine hohe TMB das Ansprechen auf Immuntherapie nicht bei jeder Krebsart vorhersage und der Schwellenwert von 10 Mutationen/Megabase willkürlich sei.

Diese reguläre Zulassung ist aus zwei Gründen bedeutsam. Erstens zeigt sie, dass die Überprüfung beschleunigter Zulassungen anhand bestätigender Daten funktioniert: Die FDA hat die Patientengruppe, bei der sich kein Nutzen bestätigen ließ, aus der Zulassung herausgenommen. Zweitens bestätigt sie für Patienten ohne weitere Optionen und mit seltenen Tumoren, dass bei passendem Biomarker eine evidenzbasierte immuntherapeutische Option zur Verfügung steht.

Was ist die Tumormutationslast (TMB)?

Die Tumormutationslast (TMB) ist die Anzahl der Mutationen pro Megabase (eine Million Basenpaare) in der DNA der Tumorzellen. Je mehr Mutationen vorliegen, desto mehr abnorme Proteine bildet der Tumor, die das Immunsystem als „fremd“ erkennen kann. Tumoren mit hoher TMB können daher besser auf eine Immuntherapie ansprechen. Nach der aktuellen FDA-Definition liegt eine hohe TMB bei mindestens 13 Mutationen pro Megabase vor.

Die TMB wird mit umfassenden Panels der Next-Generation-Sequenzierung aus Tumorgewebe bestimmt. Bei der Zulassung 2020 diente FoundationOne CDx als Companion Diagnostic. Die wichtigsten Ursachen einer hohen TMB sind mutagene Faktoren wie Rauchen (Lungenkrebs) und Sonnenlicht (Melanom), Defekte der DNA-Reparatur (MSI-H/dMMR, POLE-Mutationen) sowie die Eigenbiologie bestimmter Tumorarten. Dass die Wirkung einer Mutation auch davon abhängen kann, in welcher Region des Gens sie liegt, haben wir in unserem Beitrag zur proteogenomischen Karte beschrieben.

Auf welchen Daten beruht die Zulassung?

Die Ansprechraten wurden durch ein unabhängiges zentrales Gremium bewertet. Das Sicherheitsprofil entsprach dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Pembrolizumab; die wichtigsten Risiken sind immunvermittelte Nebenwirkungen (etwa Entzündungen von Lunge, Darm, Leber, Schilddrüse und Nieren), Infusionsreaktionen und eine Schädigung des ungeborenen Kindes in der Schwangerschaft. Es ist wichtig, Nebenwirkungen der Immuntherapie (einschließlich renaler und bleibender Hautnebenwirkungen) frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

Warum wurde der Schwellenwert auf 13 angehoben?

Laut FDA ließ sich bei Patienten mit einer TMB zwischen 10 und 13 keine Wirksamkeit bestätigen, die eine reguläre Zulassung stützen würde. Dies ist eines der seltenen Beispiele, in denen ein Biomarker-Schwellenwert anhand bestätigender Daten neu justiert wurde. Die praktische Konsequenz: Ein Patient, dessen TMB seit 2020 mit 10–12 angegeben wurde, fällt nach der neuen Zulassung nicht unter diese Indikation.

Bedeutet eine hohe TMB bei jeder Krebsart dasselbe?

Nein. Eine 2021 in den Annals of Oncology veröffentlichte Studie, die mehr als 10.000 Tumoren aus 31 Krebsarten untersuchte, zeigte, dass eine hohe TMB das Ansprechen auf Immuntherapie nur bei bestimmten Krebsarten vorhersagt. Bei Krebsarten, in denen mit steigender Mutationszahl auch die in den Tumor einwandernden Immunzellen (CD8+-T-Zellen) zunehmen (etwa Melanom, Lungen- und Blasenkrebs), war die Ansprechrate von Patienten mit hoher TMB deutlich höher. Bei Krebsarten ohne diesen Zusammenhang (etwa Brust-, Prostatakrebs und Hirntumoren) sagte eine hohe TMB dagegen kein Ansprechen vorher.

Auch wenn die Zulassung für „alle soliden Tumoren“ gilt, sollte die Bedeutung der TMB daher je nach Tumorart interpretiert werden. Zudem ist die TMB bei den meisten MSI-H/dMMR-Tumoren ohnehin hoch, und für diese Patienten gibt es eine eigene Zulassung mit stärkerer Evidenz; Kohorte M der neuen Zulassung umfasst dagegen gezielt TMB-H-Tumoren ohne MSI-H.

Wie sind die Ergebnisse einzuordnen?

Stärken

• Mit einer eigenen Kohorte (M), in die prospektiv ausschließlich TMB-H-Patienten aufgenommen wurden, wurden die Ergebnisse der beschleunigten Zulassung bestätigt; die Patientenzahl hat sich verdoppelt.
• Das Ansprechen wurde durch eine unabhängige zentrale Bewertung ermittelt, und bei mehr als der Hälfte der Responder hielt es mindestens ein Jahr an.
• Die Gruppe ohne bestätigten Nutzen (TMB 10–13) wurde aus der Zulassung herausgenommen – eine evidenzbasierte Korrektur.

Einschränkungen

• Kein Vergleichsarm: Es handelt sich um eine einarmige Studie; die auf Ansprechrate und Ansprechdauer beruhende Zulassung zeigte keinen Vorteil beim Gesamtüberleben oder progressionsfreien Überleben.
• Unterschiede je nach Tumorart: Die Verteilung der 220 Patienten nach Tumorart und die Ansprechrate je Tumorart wurden in der FDA-Mitteilung nicht angegeben. Es gibt Daten, wonach eine hohe TMB bei Brust-, Prostata- und Hirntumoren kein Ansprechen vorhersagt.
• Unterschiede zwischen Tests: Der TMB-Wert kann je nach Panel, Berechnungsmethode und Labor variieren; Ergebnisse verschiedener Tests sind möglicherweise nicht austauschbar. Die Zulassung stützt sich auf eine mit einem „FDA-zugelassenen Test“ bestimmte TMB. Die im Blut gemessene TMB (Liquid Biopsy) entspricht nicht der Gewebe-TMB; die Zulassungsdaten beruhen auf Gewebetests.
• Retrospektive Komponente: Ein Drittel der Patienten wurde erst nachträglich in Kohorten, die für andere Zwecke angelegt waren, als TMB-H identifiziert.

Was bedeutet das für die Praxis?

• Für wen infrage kommend: Bei Patienten, deren Standardtherapien ausgeschöpft sind oder für die keine wirksame Standardtherapie existiert – insbesondere bei seltenen Tumoren (etwa Zervix-, Anal-, Speicheldrüsen-, Schilddrüsen- und Vulvakarzinom oder neuroendokrinen Tumoren) –, sollte nach einem umfassenden Paneltest der TMB-Wert geprüft werden.
• Der Schwellenwert liegt jetzt bei 13: Auch wenn die TMB in älteren Befunden als „hoch“ markiert ist, fällt ein Patient mit einem Wert von 10–12 nach der neuen Zulassung nicht unter die Indikation.
• Zuerst andere Biomarker: Liegen Zielstrukturen mit stärkerer Evidenz vor, etwa MSI-H/dMMR, NTRK, BRAF, RET oder HER2 (Trastuzumab Deruxtecan), haben diese Vorrang. Bei Krebsarten mit einer eigenen organspezifisch zugelassenen Immuntherapie (etwa Lungenkrebs, Melanom, Blasenkrebs) gelten diese Zulassungen.
• Die Tumorart zählt: Bei Brust-, Prostata- und Hirntumoren ist die Evidenz dafür, dass eine hohe TMB ein Ansprechen vorhersagt, schwach; bei diesen Patienten sollte die Entscheidung mit Bedacht und im Tumorboard getroffen werden.
• Realistische Erwartungen: Etwa jeder dritte Patient spricht an; bei mehr als der Hälfte der Responder hält das Ansprechen länger als ein Jahr an. Bei fehlendem Ansprechen sollte ein Therapiewechsel rechtzeitig geplant werden.
• Subkutane Option: Die im September 2025 in den USA zugelassene subkutane Darreichungsform (Keytruda Qlex) kann auch in dieser Indikation eingesetzt werden; die Applikationsdauer ist kürzer.

Praktische Hinweise für Patienten und Angehörige

• Wenn bei Ihnen bereits ein umfassender genomischer Paneltest durchgeführt wurde, sehen Sie in Ihrem Befund nach dem Wert „TMB“ oder „Tumormutationslast“ und dessen Einheit (Mutationen/Megabase); besprechen Sie den Wert gemeinsam mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen.
• Liegt Ihr TMB-Wert zwischen 10 und 13, gilt diese Zulassung nicht mehr für Sie; fragen Sie nach anderen Optionen und nach klinischen Studien.
• Melden Sie während einer Immuntherapie neue Beschwerden wie Durchfall, Atemnot, Husten, starke Erschöpfung, Hautausschlag oder Gelbsucht ohne Verzögerung.
• Wichtig ist, dass die Therapieentscheidung von einem erfahrenen Team getroffen wird, das auch Ihre Tumorart und weitere Biomarker berücksichtigt; holen Sie bei Bedarf eine Zweitmeinung ein.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet eine hohe Tumormutationslast (TMB)?

Es bedeutet, dass die Tumor-DNA viele Mutationen pro Megabase aufweist. Nach der aktuellen FDA-Definition vom Oktober 2026 liegt eine hohe TMB bei mindestens 13 Mutationen pro Megabase vor. Tumoren mit hoher TMB können für das Immunsystem besser „sichtbar“ sein und besser auf eine Immuntherapie ansprechen.

Wirkt Pembrolizumab bei hoher TMB auf jeden Fall?

Nein. In der Zulassungsstudie sprachen etwa 36 % der Patienten mit TMB ≥13 auf die Behandlung an. Die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens hängt auch von der Tumorart ab; es gibt Daten, wonach eine hohe TMB bei Brust-, Prostata- und Hirntumoren kein Ansprechen vorhersagt.

Mein TMB-Wert liegt bei 11 – gilt die Zulassung für mich?

Nein. Bei der Zulassung 2020 lag der Schwellenwert bei 10; da sich bei Patienten mit Werten zwischen 10 und 13 jedoch kein Nutzen bestätigen ließ, hat die FDA den Schwellenwert auf 13 angehoben. Besprechen Sie in diesem Fall andere Therapieoptionen und klinische Studien mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen.

Übernimmt die SGK in der Türkei die Kosten für Pembrolizumab bei TMB-H?

Nein. Die TMB-H-Indikation ist in der Türkei nicht erstattungsfähig; eine Anwendung ist in der Regel nur mit einer patientenbezogenen Off-Label-Genehmigung der TİTCK möglich, wobei die Medikamentenkosten von den Patienten getragen werden.

Glossar

Tumormutationslast (TMB)

Anzahl der Mutationen pro Megabase in der Tumor-DNA.

Megabase (Mb)

Eine Million DNA-Basenpaare.

Organunabhängige (tumoragnostische) Zulassung

Zulassung eines Medikaments anhand eines bestimmten molekularen Merkmals, unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumors.

Beschleunigte Zulassung

FDA-Zulassung auf Basis früher Daten, die durch bestätigende Studien abgesichert werden muss.

Reguläre (traditionelle) Zulassung

Dauerhafte FDA-Zulassung, bei der der Nutzen durch ausreichende Daten bestätigt ist.

MSI-H / dMMR

Biomarker, die auf ein defektes System zur Reparatur von Basenfehlpaarungen in der DNA hinweisen; in diesen Tumoren ist die TMB meist hoch.

Companion Diagnostic (Begleitdiagnostikum)

Ein zusammen mit einem Medikament zugelassener Test, mit dem Patienten ermittelt werden, die von diesem Medikament profitieren.