FDA-Zulassung für Dostarlimab: Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom – Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie möglicherweise nicht erforderlich

Ohne Operation, Bestrahlung und Chemotherapie: Kann eine sechsmonatige Immuntherapie die Standardbehandlung beim Rektumkarzinom ersetzen?

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat am 19. Oktober 2026 dem Immuntherapeutikum Dostarlimab (Jemperli, GSK) eine beschleunigte Zulassung erteilt – für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom im Stadium II–III mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR). Es ist die erste Immuntherapie, die beim Rektumkarzinom in kurativer Absicht zugelassen wird. Damit ist für diese Patientengruppe erstmals offiziell ein Vorgehen anerkannt, bei dem das Medikament allein gegeben wird und Patientinnen und Patienten mit Komplettremission ohne Operation, Bestrahlung und Chemotherapie engmaschig überwacht werden. Die Zulassung von Atezolizumab nach der Operation beim MMR-defizienten Kolonkarzinom und die Frage, bei welchen Krebsarten eine Immuntherapie vor der Operation wirkt, haben wir bereits besprochen.

Warum ist das wichtig?

Die Standardbehandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms besteht aus Chemotherapie und Radiochemotherapie, gefolgt von der operativen Entfernung des Mastdarms. Dieses Vorgehen kontrolliert die Erkrankung wirksam, hat aber oft einen hohen Preis: ein dauerhaftes oder vorübergehendes Kolostoma (künstlicher Darmausgang), Stuhlinkontinenz und häufiger Stuhldrang, Störungen der Sexualfunktion und anhaltende Probleme im Sexualleben, strahlenbedingte Unfruchtbarkeit und vorzeitige Wechseljahre. Da das Rektumkarzinom immer häufiger in jüngerem Alter auftritt – so häufig, dass das Screening-Alter auf 45 Jahre gesenkt wurde – und sogar bei Kindern und Jugendlichen vorkommt, begleiten diese Folgen Betroffene oft über Jahrzehnte.

Bei einem kleinen Teil der Rektumkarzinome (laut Hersteller etwa 5–10 %, in manchen Serien weniger) ist das System gestört, das Kopierfehler in der DNA repariert. Diese Tumoren tragen sehr viele Mutationen und werden vom Immunsystem leichter als „fremd“ erkannt. Deshalb können sie außergewöhnlich gut auf Immuntherapeutika ansprechen, die gegen PD-1 gerichtet sind. Bei einem Teil dieser Patientinnen und Patienten liegt eine erbliche Ursache wie das Lynch-Syndrom zugrunde. Dass dieselbe Eigenschaft mit einer relativen Resistenz gegenüber Standard-Chemotherapie verbunden ist, macht die Immuntherapie in dieser Gruppe noch wertvoller.

Für wen eignet sich Dostarlimab beim Rektumkarzinom?

Laut FDA-Zulassung eignet sich Dostarlimab für nicht vorbehandelte Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom im Stadium II oder III, bei deren Tumor MSI-H oder dMMR nachgewiesen wurde. Das Medikament wird alle 3 Wochen intravenös gegeben, höchstens 9 Zyklen. Patientinnen und Patienten mit Komplettremission werden statt einer Operation in kurzen Abständen mit Endoskopie und MRT überwacht.

Wie war AZUR-1 aufgebaut?

In AZUR-1 wurde das Ansprechen mittels Endoskopie, Rektum-MRT und CT von Thorax, Abdomen und Becken in Behandlungswoche 6 und 12 sowie etwa 3 Wochen nach Therapieende beurteilt. Patientinnen und Patienten mit klinischer Komplettremission gingen in die nicht-operative Nachsorge (Watch-and-Wait) über: in den ersten 2 Jahren alle 4 Monate, danach alle 6 Monate umfassende Kontrollen. Wer keine Komplettremission erreichte oder bei wem die Erkrankung zurückkehrte oder fortschritt, erhielt die Standardtherapie.

Ergebnisse

Unabhängige Bewertung und Prüfarztbewertung unterscheiden sich

Bei den 116 in der unabhängigen zentralen Bewertung auswertbaren Patienten lag die cCR12-Rate bei 47 % (54 Patienten; 95 %-KI 37–56 %). Im FDA-Text ist dieses Konfidenzintervall mit 27–56 % angegeben; der Wert 37–56 % aus der GSK-Mitteilung ist der mathematisch stimmige. Zusätzlich hatten 38 Patienten (33 %) eine klinische Komplettremission erreicht, die 12-monatige Nachbeobachtung zum Datenschnitt aber noch nicht abgeschlossen; bei 44 Patienten (38 %) lag eine nahezu komplette Remission vor. Diese Anteile könnten teilweise dieselben Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfassen und sollten nicht addiert werden. Bei den 144 von den Prüfärzten bewerteten Patienten betrug die cCR12-Rate 68 % (98 Patienten; 95 %-KI 60–76 %). Dieser Unterschied ist vor allem auf die noch unreifen Daten und die strengeren Kriterien der unabhängigen Bewertung zurückzuführen.

Bei einer medianen Nachbeobachtung von 26,3 Monaten kam es bei keinem Patienten mit cCR12, klinischer Komplettremission oder nahezu kompletter Remission zu einer Krankheitsprogression. Von 15 Patienten, die wegen eines in der Bildgebung unvollständig erscheinenden Ansprechens nach alleiniger Dostarlimab-Therapie operiert wurden, fand sich bei 12 im Operationspräparat kein vitales Tumorgewebe (pathologische Komplettremission). Das deutet darauf hin, dass Bildgebung und Endoskopie eine Komplettremission mitunter unterschätzen – manche Patienten wurden also möglicherweise unnötig operiert.

Welchen Weg nahmen die Patienten letztlich?

In absoluten Zahlen: 110 der 154 Patienten wurden ausschließlich mit Dostarlimab behandelt, benötigten keine weitere Therapie, und ihre Erkrankung schritt nicht fort. Bei ihnen blieb der Mastdarm erhalten, und die Langzeitfolgen von Radiochemotherapie und Operation wurden vermieden. 26 Patienten wurden operiert, 13 erhielten zusätzliche Medikamente oder eine Bestrahlung, und nur bei 1 Patienten schritt die Erkrankung ohne weitere Behandlung fort.

MSK-Studie: kleiner, aber längere Nachbeobachtung

Bei der Prüfung der Zulassung berücksichtigte die FDA auch die 50 Patienten mit Rektumkarzinom aus der prüfarztinitiierten MSK-Studie. Dort lag die cCR12-Rate bei 93 % (95 %-KI 82–99 %), die objektive Ansprechrate bei 100 %. Kein Patient erhielt eine Radiochemotherapie oder eine Rektumoperation. Von 27 Patienten mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung trat bei einem ein Lokalrezidiv auf, das durch eine Lymphknotenoperation behandelt wurde; ein Patient schied aus der Studie aus, und ein Patient ist aus einer Ursache verstorben, die nicht mit der untersuchten Erkrankung zusammenhing. In der 2025 im NEJM veröffentlichten Aktualisierung wurde berichtet, dass alle 49 Patienten der Rektumkohorte eine klinische Komplettremission erreichten und nach 2 Jahren 92 % krankheitsfrei waren.

Nebenwirkungen

Dostarlimab ist ein gegen PD-1 gerichtetes Immuntherapeutikum; seine Nebenwirkungen entsprechen dem bekannten Profil dieser Wirkstoffklasse. Laut GSK traten in AZUR-1 bei 20 % der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; am häufigsten waren Fatigue (32 %), Hautausschlag (22 %), Durchfall (18 %) und Juckreiz (17 %). Der Anteil dauerhafter Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen lag bei 3 %.

Die Warnhinweise der Fachinformation umfassen immunvermittelte Nebenwirkungen, bei denen das Immunsystem körpereigene Organe angreift (Schilddrüse, Leber, Darm, Lunge, Niere, Haut, Hypophyse und Nebennieren), Infusionsreaktionen, ein Komplikationsrisiko bei einer späteren allogenen Stammzelltransplantation sowie das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes in der Schwangerschaft. Ein Teil dieser Nebenwirkungen, etwa eine Unterfunktion von Schilddrüse oder Hypophyse, kann eine lebenslange Hormontherapie erforderlich machen. Bei meist jungen und sonst gesunden Patienten, die in kurativer Absicht behandelt werden, muss dieses Risiko unbedingt besprochen werden.

Wie sind die Ergebnisse einzuordnen?

Stärken

• Durchgängig hohe Komplettremissionsraten in zwei unabhängigen Studien mit unterschiedlichen Patientengruppen.
• Bei der großen Mehrheit der Patienten bleibt der Mastdarm erhalten; die bleibenden Folgen von Radiochemotherapie und Operation werden vermieden.
• Kurze, klar definierte Behandlungsdauer: 9 Zyklen, etwa 6 Monate.
• Für Patienten ohne Komplettremission bleibt der Wechsel zur Standardtherapie (Operation, Radiochemotherapie) möglich.

Was zu beachten ist

• Keine Kontrollgruppe: Beide Studien sind einarmig. Ein Vergleich von Dostarlimab mit der Standardtherapie (Radiochemotherapie und Operation) hinsichtlich des Langzeitüberlebens wurde nicht durchgeführt.
• Beschleunigte Zulassung: Die Zulassung stützt sich auf die Rate anhaltender Komplettremissionen. Langzeitdaten zu Rezidiven und Überleben liegen noch nicht vor; der Fortbestand der Zulassung hängt von bestätigenden Daten ab.
• Die Daten sind noch unreif: Die Rate von 47 % in der unabhängigen Bewertung hängt damit zusammen, dass viele Patienten die 12-monatige Nachbeobachtung noch nicht abgeschlossen haben. Die vollständigen Zwischenergebnisse von AZUR-1 werden am 25. Oktober 2026 auf dem ESMO-Kongress vorgestellt.
• Engmaschige Nachsorge ist unverzichtbar: Das nicht-operative Vorgehen erfordert in den ersten 2 Jahren alle 4 Monate Endoskopie, MRT und CT. Dafür braucht es ein erfahrenes Zentrum, das diese Kontrollen zuverlässig durchführt, und Patienten, die sie konsequent wahrnehmen.
• Der richtige Test ist entscheidend: Die Zulassung gilt für dMMR/MSI-H, nachgewiesen mit einem von der FDA zugelassenen Test. Geeignet sind die Immunhistochemie der MMR-Proteine sowie eine MSI-Analyse mittels NGS oder PCR; bei unklarem Ergebnis wird die Kombination beider Verfahren empfohlen.

Andere Immuntherapien und Ansätze in der Forschung

Beim dMMR/MSI-H kolorektalen Karzinom kam die Immuntherapie zunächst in der metastasierten Situation mit Pembrolizumab und Nivolumab zum Einsatz; Dostarlimab ist seit 2021 tumoragnostisch bei fortgeschrittenen soliden dMMR-Tumoren zugelassen. Auch beim frühen Kolonkarzinom zeigten kurze präoperative Immuntherapien wie Nivolumab plus Ipilimumab sehr hohe pathologische Ansprechraten. Für ein nicht-operatives Vorgehen beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom – wie mit Dostarlimab – sind diese Wirkstoffe jedoch bislang nicht zugelassen. Dass ähnlich anhaltende Komplettremissionen in der MSK-Studie auch bei dMMR-Tumoren außerhalb des Rektums (Magen, Speiseröhre, Gallenwege, Harnwege und gynäkologische Tumoren) in etwa 65 % der Fälle auftraten, lässt vermuten, dass sich der Ansatz auf weitere Organe ausweiten könnte.

Praktische Hinweise für Patienten und Angehörige

• Die Diagnose Rektumkarzinom wird meist anhand einer Biopsie gestellt, die bei der Darmspiegelung entnommen wird. Wenn Sie die Diagnose erhalten haben, fragen Sie vor Therapiebeginn, ob an der Biopsie ein MMR/MSI-Test durchgeführt wurde.
• Lautet das Ergebnis dMMR/MSI-H, besprechen Sie die Option einer Immuntherapie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, bevor eine Radiochemotherapie oder Operation beginnt.
• Wenn Sie sich für das nicht-operative Vorgehen entscheiden, lassen Sie keinen Kontrolltermin aus; die frühe Erkennung eines Rezidivs ist die Grundlage für die Sicherheit dieses Ansatzes.
• Wird eine dMMR nachgewiesen, lassen Sie sich im Hinblick auf ein Lynch-Syndrom genetisch beraten; das kann auch für Ihre Angehörigen wichtig sein.
• Melden Sie während der Immuntherapie neue Beschwerden wie Durchfall, Atemnot, starke Erschöpfung, Hautausschlag oder Gelbsucht sofort Ihrem Behandlungsteam.

Häufig gestellte Fragen

Lässt sich beim Rektumkarzinom mit Dostarlimab eine Operation vermeiden?

Beim dMMR/MSI-H-Rektumkarzinom im Stadium II–III kann das möglich sein. In der AZUR-1-Studie werden 71 % der Patienten ausschließlich mit Dostarlimab, ohne Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie, nachbeobachtet. Wird keine Komplettremission erreicht, folgt die Standardtherapie.

Was bedeuten dMMR und MSI-H?

Sie zeigen an, dass das System gestört ist, das Kopierfehler in der DNA repariert. Diese Tumoren tragen sehr viele Mutationen und können sehr gut auf eine Immuntherapie ansprechen. Sie kommen bei einem kleinen Teil der Rektumkarzinome vor und werden mit einem einfachen Test an der Biopsie nachgewiesen.

Wie lange dauert die Behandlung mit Dostarlimab?

500 mg intravenös alle 3 Wochen, höchstens 9 Zyklen – also etwa 6 Monate. Patienten mit Komplettremission werden in den ersten 2 Jahren alle 4 Monate, danach alle 6 Monate mit Endoskopie, MRT und CT kontrolliert.

Kann Dostarlimab in der Türkei beim Rektumkarzinom eingesetzt werden?

Das Medikament ist in der Türkei zugelassen, jedoch nur für das Endometriumkarzinom, und die SGK übernimmt die Kosten nicht. Für den Einsatz beim Rektumkarzinom ist eine Off-Label-Genehmigung der TİTCK erforderlich; die Kosten trägt meist der Patient.

Glossar

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom

Rektumkarzinom, das in tiefe Schichten der Darmwand oder in benachbarte Lymphknoten eingewachsen ist, aber keine Fernmetastasen gebildet hat (Stadium II–III).

dMMR / MSI-H

Mismatch-Reparatur-Defizienz / hohe Mikrosatelliteninstabilität; Tumoreigenschaft, die auf ein gestörtes DNA-Reparatursystem hinweist.

Klinische Komplettremission (cCR)

In Endoskopie, MRT und CT ist keine Spur des Tumors mehr nachweisbar.

cCR12

Klinische Komplettremission, die mindestens 12 Monate anhält; primärer Endpunkt von AZUR-1.

Pathologische Komplettremission

Im operativ entfernten Gewebe finden sich keine vitalen Tumorzellen mehr.

Nicht-operatives Vorgehen („Watch-and-Wait“)

Engmaschige Überwachung mit regelmäßiger Endoskopie und Bildgebung anstelle einer Operation bei Patienten mit Komplettremission.

Beschleunigte Zulassung

Zulassungsform der FDA, die auf frühen Ergebnissen beruht und deren Fortbestand von bestätigenden Daten abhängt.