Aprobare FDA pentru Dostarlimab: Cancer rectal avansat local – Este posibil ca intervenția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia să nu fie necesare

Fără operație, fără iradiere, fără chimioterapie: poate o imunoterapie de 6 luni să înlocuiască tratamentul în cancerul rectal?

Agenția americană pentru alimente și medicamente (FDA) a acordat, pe 19 octombrie 2026, aprobare accelerată medicamentului imunoterapic dostarlimab (Jemperli, GSK) în cancerul rectal local avansat în stadiul II–III, cu instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H) sau cu deficit al sistemului de reparare a erorilor de împerechere (dMMR). Este prima imunoterapie aprobată în cancerul rectal pentru tratamentul cu intenție curativă. Odată cu această aprobare, la acest grup de pacienți a fost recunoscută oficial o abordare în care medicamentul se administrează singur, iar pacienții care obțin răspuns complet sunt urmăriți îndeaproape, fără operație, radioterapie sau chimioterapie. Am discutat anterior aprobarea atezolizumab după operație în cancerul de colon cu deficit MMR și în ce tipuri de cancer este eficientă imunoterapia preoperatorie.

De ce este important acest subiect?

În cancerul rectal local avansat, tratamentul standard constă în chimioterapie și chimioradioterapie, urmate de îndepărtarea chirurgicală a rectului. Această abordare controlează eficient cancerul, dar prețul poate fi mare: colostomie permanentă sau temporară (pungă de colectare a materiilor fecale pe abdomen), incontinență fecală și nevoia de a merge des la toaletă, disfuncție sexuală și probleme durabile în viața sexuală, infertilitate și menopauză precoce cauzate de radioterapie. Pentru că cancerul rectal apare la vârste tot mai tinere – suficient cât să ducă la coborârea vârstei de screening la 45 de ani – și chiar la copii și adolescenți, aceste efecte adverse sunt adesea purtate timp de decenii.

La o mică parte dintre cancerele rectale (aproximativ 5–10%, potrivit companiei; mai puțin în unele serii), sistemul care repară erorile de copiere din ADN este defect. Aceste tumori au un număr mare de mutații și sunt recunoscute mai ușor drept „străine” de sistemul imunitar. De aceea pot răspunde excepțional la medicamentele imunoterapice care țintesc PD-1. La o parte dintre acești pacienți există o cauză ereditară de fond, precum sindromul Lynch. Faptul că aceeași caracteristică se asociază cu o rezistență relativă la chimioterapia standard face imunoterapia și mai valoroasă la acest grup.

Pentru cine este potrivit tratamentul cu dostarlimab în cancerul rectal?

Conform aprobării FDA, dostarlimab este indicat adulților netratați anterior, cu cancer rectal local avansat în stadiul II sau III, a căror tumoră prezintă MSI-H sau dMMR. Medicamentul se administrează intravenos la fiecare 3 săptămâni, maximum 9 cicluri. Pacienții cu răspuns complet sunt urmăriți, în locul operației, prin endoscopie și RMN la intervale scurte.

Cum s-a desfășurat studiul AZUR-1?

În AZUR-1, răspunsul a fost evaluat prin endoscopie, RMN rectal și CT torace-abdomen-pelvis în săptămânile 6 și 12 de tratament și la aproximativ 3 săptămâni după încheierea tratamentului. Pacienții cu răspuns clinic complet au intrat în etapa de urmărire fără operație: control complet la fiecare 4 luni în primii 2 ani, apoi la fiecare 6 luni. Pacienții fără răspuns complet, cu recidivă sau cu progresie au fost îndrumați către tratamentul standard.

Rezultate

Evaluarea independentă și cea a investigatorilor diferă

La evaluarea centrală independentă, la cei 116 pacienți evaluabili, rata cCR12 a fost de 47% (54 de pacienți; IÎ 95%: 37–56%). În textul FDA, acest interval de încredere apare ca 27–56%; valoarea din comunicatul GSK, 37–56%, este cea consistentă matematic. În plus, 38 de pacienți (33%) obținuseră răspuns clinic complet, dar la data limită a colectării datelor nu încheiaseră încă urmărirea de 12 luni; 44 de pacienți (38%) aveau răspuns aproape complet. O parte din aceste procente se pot referi la aceiași pacienți în momente diferite și nu trebuie adunate. La cei 144 de pacienți evaluați de investigatori, rata cCR12 a fost de 68% (98 de pacienți; IÎ 95%: 60–76%). Diferența se datorează în mare parte imaturității datelor și criteriilor mai stricte ale evaluării independente.

La o urmărire mediană de 26,3 luni, boala nu a progresat la niciunul dintre pacienții care au obținut cCR12, răspuns clinic complet sau răspuns aproape complet. Dintre cei 15 pacienți operați după tratamentul doar cu dostarlimab, pentru că imagistica sugera un răspuns incomplet, la 12 nu s-a găsit tumoră viabilă în piesa operatorie (răspuns patologic complet). Aceasta sugerează că imagistica și endoscopia pot uneori subestima răspunsul complet, deci unii pacienți ar fi putut fi operați inutil.

Ce traseu au urmat, în final, pacienții?

În cifre absolute: dintre cei 154 de pacienți, 110 au fost tratați doar cu dostarlimab, nu au avut nevoie de alt tratament și boala nu a progresat. La acești pacienți rectul a fost păstrat și au fost evitate efectele adverse pe termen lung ale chimioradioterapiei și ale operației. Au fost operați 26 de pacienți, 13 au primit medicamente suplimentare sau radioterapie, iar doar la un pacient boala a progresat fără să se fi administrat alt tratament.

Studiul MSK: mai mic, cu urmărire mai lungă

În evaluarea aprobării, FDA a analizat și cei 50 de pacienți cu cancer rectal din studiul inițiat de investigatori la MSK. În acest studiu, rata cCR12 a fost de 93% (IÎ 95%: 82–99%), iar rata de răspuns obiectiv de 100%. Niciun pacient nu a primit chimioradioterapie și niciunul nu a fost supus chirurgiei rectale. Dintre cei 27 de pacienți urmăriți cel puțin 3 ani, unul a dezvoltat o recidivă locală, tratată prin intervenție chirurgicală pe ganglionii limfatici; un pacient s-a retras din studiu, iar un alt pacient și-a pierdut viața dintr-o cauză fără legătură cu boala studiată. Actualizarea publicată în NEJM în 2025 a raportat răspuns clinic complet la toți cei 49 de pacienți din cohorta rectală, iar la 2 ani 92% dintre pacienți erau fără semne de boală.

Efecte adverse

Dostarlimab este un medicament imunoterapic care țintește PD-1, iar efectele sale adverse corespund profilului cunoscut al acestei clase. Potrivit comunicatului GSK, în AZUR-1 au apărut efecte adverse grave la 20% dintre pacienți; cele mai frecvente efecte adverse au fost oboseala (32%), erupția cutanată (22%), diareea (18%) și pruritul (17%). Rata de întrerupere definitivă a tratamentului din cauza efectelor adverse a fost de 3%.

Atenționările din prospect includ reacțiile adverse mediate imun, care apar atunci când sistemul imunitar atacă propriile organe (tiroidă, ficat, intestin, plămâni, rinichi, piele, hipofiză și glande suprarenale), reacțiile legate de perfuzie, riscul de complicații la un eventual transplant alogen de celule stem ulterior și riscul de afectare a fătului în timpul sarcinii. Unele dintre aceste efecte adverse, de exemplu insuficiența tiroidiană sau hipofizară, pot necesita tratament hormonal permanent. La pacienții tratați cu intenție curativă, în majoritate tineri și sănătoși, acest risc trebuie neapărat discutat.

Cum trebuie interpretate rezultatele?

Puncte forte

• Rate ridicate și consecvente de răspuns complet în două studii independente, la grupuri diferite de pacienți.
• La marea majoritate a pacienților rectul este păstrat; sunt evitate efectele adverse permanente ale chimioradioterapiei și ale operației.
• Durată de tratament scurtă și bine definită: 9 cicluri, aproximativ 6 luni.
• La pacienții fără răspuns complet rămâne deschisă calea către tratamentul standard (operație, chimioradioterapie).

Ce trebuie avut în vedere

• Fără grup de control: Ambele studii au un singur braț. Dostarlimab nu a fost comparat cu tratamentul standard (chimioradioterapie și operație) în privința supraviețuirii pe termen lung.
• Aprobare accelerată: Aprobarea se bazează pe rata de răspuns complet durabil. Datele privind recidiva și supraviețuirea pe termen lung lipsesc încă; menținerea aprobării depinde de datele de confirmare.
• Date încă imature: Rata de 47% la evaluarea independentă se explică prin faptul că mulți pacienți nu au încheiat încă urmărirea de 12 luni. Datele intermediare complete din AZUR-1 vor fi prezentate la ESMO pe 25 octombrie 2026.
• Urmărirea atentă este obligatorie: Abordarea fără operație presupune endoscopie, RMN și CT la fiecare 4 luni în primii 2 ani. Este nevoie de un centru cu experiență, capabil să asigure această urmărire regulată, și de un pacient care respectă controalele.
• Testarea corectă este esențială: Aprobarea vizează dMMR/MSI-H detectat cu un test autorizat de FDA. Se pot folosi imunohistochimia proteinelor MMR și analiza MSI prin NGS sau PCR; în caz de rezultat incert, se recomandă folosirea ambelor metode.

Alte imunoterapii și abordări aflate în studiu

În cancerul colorectal dMMR/MSI-H, imunoterapia a fost folosită mai întâi în boala metastatică, cu pembrolizumab și nivolumab; dostarlimab este aprobat din 2021, indiferent de organ, în tumorile solide avansate dMMR. În cancerul de colon în stadiu incipient, imunoterapiile preoperatorii de scurtă durată, precum nivolumab-ipilimumab, au obținut de asemenea rate foarte mari de răspuns patologic. Utilizarea acestor medicamente în cancerul rectal local avansat, pentru o abordare fără operație ca în cazul dostarlimab, nu este însă încă aprobată. Faptul că în studiul MSK au fost observate răspunsuri complete durabile similare, la aproximativ 65% dintre pacienți, și în tumorile dMMR din afara rectului (cancere gastrice, esofagiene, ale căilor biliare, ale tractului urinar și ginecologice) sugerează că abordarea s-ar putea extinde și la alte organe.

Recomandări practice pentru pacienți și aparținători

• Diagnosticul de cancer rectal se pune de obicei prin biopsia prelevată în timpul colonoscopiei. Dacă ați primit acest diagnostic, întrebați, înainte de începerea tratamentului, dacă pe biopsie s-a efectuat testul MMR/MSI.
• Dacă rezultatul este dMMR/MSI-H, discutați cu oncologul despre opțiunea imunoterapiei înainte de chimioradioterapie sau operație.
• Dacă alegeți urmărirea fără operație, nu omiteți niciun control; depistarea precoce a recidivei este temelia siguranței acestei abordări.
• Dacă se constată dMMR, solicitați consiliere genetică pentru sindromul Lynch; aceasta poate fi importantă și pentru membrii familiei.
• În timpul imunoterapiei, anunțați imediat echipa medicală despre orice simptom nou, precum diaree, dificultăți de respirație, oboseală excesivă, erupții pe piele sau icter.

Întrebări frecvente

Se poate evita operația în cancerul rectal cu ajutorul dostarlimab?

Este posibil în cancerul rectal dMMR/MSI-H în stadiul II–III. În studiul AZUR-1, 71% dintre pacienți sunt urmăriți doar cu dostarlimab, fără operație, radioterapie sau chimioterapie. Dacă nu se obține răspuns complet, se trece la tratamentul standard.

Ce înseamnă dMMR și MSI-H?

Arată că sistemul care repară erorile de copiere din ADN este defect. Aceste tumori au multe mutații și pot răspunde foarte bine la imunoterapie. Apar la o mică parte dintre cancerele rectale și se depistează pe biopsie printr-un test simplu.

Cât durează tratamentul cu dostarlimab?

500 mg intravenos la fiecare 3 săptămâni, maximum 9 cicluri, adică aproximativ 6 luni. Pacienții cu răspuns complet sunt urmăriți prin endoscopie, RMN și CT la fiecare 4 luni în primii 2 ani, apoi la fiecare 6 luni.

Poate fi folosit dostarlimab în Turcia pentru cancerul rectal?

Medicamentul este autorizat în Turcia, dar doar pentru cancerul endometrial, și nu este rambursat de SGK. Pentru utilizarea în cancerul rectal este necesară aprobarea TİTCK pentru utilizare off-label; costul revine de cele mai multe ori pacientului.

Glosar

Cancer rectal local avansat

Cancer rectal extins în straturile profunde ale peretelui rectal sau în ganglionii limfatici din jur, dar fără metastaze în organe la distanță (stadiul II–III).

dMMR / MSI-H

Deficit al sistemului de reparare a erorilor de împerechere / instabilitate microsatelitară înaltă; caracteristică tumorală care arată că sistemul de reparare a ADN-ului este defect.

Răspuns clinic complet (cCR)

Absența oricărei urme de tumoră la endoscopie, RMN și CT.

cCR12

Răspuns clinic complet menținut cel puțin 12 luni; criteriul final principal al studiului AZUR-1.

Răspuns patologic complet

Absența oricărei celule tumorale viabile în țesutul îndepărtat chirurgical.

Management non-operator („watch and wait”)

Urmărire atentă prin endoscopii și investigații imagistice regulate, în locul operației, la pacientul cu răspuns complet.

Aprobare accelerată

Tip de aprobare acordat de FDA pe baza rezultatelor timpurii, a cărei menținere depinde de datele de confirmare.