În ce cancere este eficientă imunoterapia înaintea operației?

În cancer, tratamentele neoadjuvante (de reducere a tumorii înaintea operației) au atras mult interes în ultimii ani, iar inhibitorii punctelor de control imun (immune checkpoint inhibitor = ICI) reprezintă o clasă de imunoterapii care au adus progrese importante. Administrate înaintea operației la pacienți netratați anterior, ele urmăresc atât creșterea posibilității de rezecție a tumorii primare, cât și declanșarea sau posibila intensificare a răspunsului imun antitumoral sistemic prin antigene recunoscute de sistemul imunitar. ICI neoadjuvante urmăresc astfel reducerea riscului de recidivă după operație. Progresele științifice și clinice care susțin abordarea deschid noi căi promițătoare în tratamentul cancerului.

Imunoterapii neoadjuvante aprobate de FDA

Tratamentul neoadjuvant cu ICI a primit două aprobări FDA în ultimii doi ani și este testat pe scară largă în numeroase cancere.

• 27 iulie 2021: Pembrolizumab (Keytruda) a fost aprobat în cancerul mamar triplu negativ (CMTN) precoce, cu risc ridicat. Ca tratament neoadjuvant a fost recomandată asocierea carboplatinei și paclitaxelului, urmată de doxorubicină sau epirubicină cu ciclofosfamidă. Ca tratament adjuvant a fost recomandată monoterapia cu pembrolizumab. 
• 4 martie 2022: Nivolumab (Opdivo) a fost aprobat în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) precoce și operabil. Este prima aprobare FDA pentru tratamentul neoadjuvant al NSCLC precoce și, totodată, prima aprobare a unei imunoterapii în cancerul pulmonar precoce. Aprobarea privește stadiile IB până la IIIA. Rata răspunsului patologic complet cu nivolumab a fost de 24%, față de 2,2% numai cu chimioterapie.

Răspunsul patologic și rezultatele clinice:

• Cea mai rapidă evaluare a eficacității tratamentului neoadjuvant este măsurarea, în piesa operatorie, a ratei răspunsului patologic complet (rCP).
• În unele scheme neoadjuvante cu ICI, o proporție importantă a pacienților obține un răspuns patologic complet (rCP).
• În primele două studii aprobate de FDA, pacienții cu CMTN și NSCLC au obținut atât rCP, cât și îmbunătățiri ale supraviețuirii fără progresia bolii sau deces de la începerea tratamentului.

Analize imunologice detaliate și cercetări viitoare:

• Tratamentul neoadjuvant cu ICI a oferit o sursă bogată pentru analiza imunologică detaliată a mecanismelor de răspuns și rezistență la ICI.
• Platformele de înaltă și ultraînaltă dimensionalitate — proteomică, transcriptomică, epigenetică și analiza repertoriilor receptorilor celulelor B și T — permit analiza unicelulară a fiecărui tip de celulă din tumora tratată.
• Se așteaptă ca toate aceste eforturi științifice să orienteze îmbunătățirea continuă a combinațiilor de imunoterapie neoadjuvantă.

Principalele rezultate ale studiului

• Celulele imunitare și cancerul: studiul analizează capacitatea celulelor imunitare, în special a celulelor T, de a recunoaște și distruge celulele canceroase. Activarea și proliferarea celulelor T au un rol central în succesul imunoterapiilor oncologice.
• Răspunsurile la imunoterapie: eficacitatea imunoterapiilor este direct proporțională cu forța și calitatea răspunsurilor imune celulare. Răspunsurile puternice au fost asociate unor rezultate terapeutice mai bune.
• Biomarkeri: utilizarea biomarkerilor pentru evaluarea răspunsurilor imune celulare poate permite predicția eficacității imunoterapiilor și dezvoltarea unor strategii personalizate.
• Micromediul tumoral: Micromediul tumoral și răspunsurile imune interacționează, influențând succesul imunoterapiilor oncologice. Modificarea micromediului astfel încât să crească eficacitatea imunoterapiilor ar trebui să fie un obiectiv al cercetărilor viitoare.

Cancerul pulmonar

1. Răspunsul patologic complet (rCP) și ratele de eficacitate: În CheckMate 816, rata rCP a crescut semnificativ cu chimioterapie neoadjuvantă plus nivolumab față de chimioterapie singură (de la 2,2% la 24%). Durata supraviețuirii fără evenimente, care exprimă eficacitatea tratamentului, a fost cu aproape un an mai mare cu chimioterapie neoadjuvantă plus nivolumab (mediana de la 20,8 la 31,6 luni). În același studiu, rata supraviețuirii fără evenimente la 2 ani a depășit 90% la cei cu rCP și a fost de aproximativ 50% la cei fără rCP.
2. Tolerarea tratamentului și rezecția chirurgicală: Primul studiu clinic al blocadei neoadjuvante a căii PD-1 a fost realizat în NSCLC operabil. Pacienții au primit nivolumab aproximativ 4 săptămâni înaintea operației, tratamentul a fost bine tolerat și toți au avut o rezecție chirurgicală completă.
3. Ratele răspunsului și rezultatele pe termen lung: În studii de fază 2 precum NADIM și NADIM-2, pacienții cu NSCLC operabil în stadiul III au primit nivolumab cu chimioterapie neoadjuvantă standard carboplatină-paclitaxel și au avut o rată rCP remarcabilă, de 57%. Supraviețuirea globală la 36 de luni a fost de 82%.
4. Imunoterapia neoadjuvantă și adjuvantă: AEGEAN este primul studiu de fază 3 care evaluează rolul imunoterapiei adjuvante după chimioterapie neoadjuvantă. În brațul cu durvalumab s-a observat o creștere a rCP de 17,2% față de 4,3% în grupul de control. Probabilitatea supraviețuirii fără evenimente a fost cu 32% mai mare în brațul durvalumab [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].

Cancerul mamar

Studiul KEYNOTE 522 și aprobarea FDA:

• KEYNOTE 522 este un studiu clinic randomizat de fază 3 care evaluează pembrolizumab ca imunoterapie neoadjuvantă (ICI) în cancerul mamar triplu negativ (CMTN) precoce.
• Asocierea pembrolizumabului neoadjuvant cu chimioterapia a oferit rate rCP mai mari decât placebo și chimioterapia (63% față de 56%).
• La o urmărire mediană de 36 de luni, rata supraviețuirii fără evenimente a fost de 84,5% cu pembrolizumab și chimioterapie, față de 76,8% cu placebo și chimioterapie.

Utilizarea rCP ca indicator al beneficiului clinic:

• KEYNOTE 522 a arătat că rCP oferă informații prognostice, adică predictive pentru evoluția bolii, despre rezultatele clinice pe termen lung.
• GeparNuevo a arătat o supraviețuire globală la 3 ani de 100% la pacienții cu rCP după durvalumab neoadjuvant și chimioterapie, față de o supraviețuire globală la 3 ani de 91,1% la cei tratați numai cu chimioterapie. Pacienții cu durvalumab neoadjuvant și chimioterapie au avut o probabilitate a metastazelor cu 50% mai mică decât cei cu chimioterapie neoadjuvantă singură.

Combinații de chimioterapie neoadjuvantă și ICI:

• KEYNOTE 522 a demonstrat eficacitatea asocierii pembrolizumabului neoadjuvant cu chimioterapia, urmată de pembrolizumab adjuvant în monoterapie, pentru TNBC precoce cu risc ridicat.
• NeoTRIPaPDL1 Michelangelo și NeoPACT au arătat îmbunătățirea rCP prin adăugarea anti-PD-(L)1 (atezolizumab, pembrolizumab sau durvalumab) la chimioterapia neoadjuvantă standard.

Studiul I-SPY2 și schemele inovatoare de ICB neoadjuvantă:

• I-SPY2 este un studiu-platformă neoadjuvant de fază 2, randomizat adaptiv, care compară mai multe medicamente experimentale cu chimioterapia neoadjuvantă standard.
• Eficacitatea pembrolizumabului a fost evaluată prin rate rCP estimate de 30% față de 13% pentru cancerul mamar HR+ și de 60% față de 22% pentru TNBC.
• I-SPY2 a evaluat și scheme neoadjuvante inovatoare cu ICI, precum pembrolizumab cu SD-101 (agonist TLR9), cemiplimab (anti-PD-1) cu paclitaxel și cemiplimab cu REGN376 (anti-LAG-3).

Cancerele cutanate

Melanomul și imunoterapia neoadjuvantă:

• Melanomul a fost un teren timpuriu de testare pentru imunoterapii și una dintre primele platforme pentru tratamentele neoadjuvante bazate pe anti-PD-1.
• Patru studii clinice publicate în 2018-2019 au găsit rate ale răspunsului patologic maxim (MPR) sub așteptări (25-30%) cu anti-PD-1 neoadjuvant în monoterapie. Adăugarea unui agent anti-CTLA-4 a crescut răspunsurile patologice, iar pacienții care au obținut cel puțin 50% „răspuns patologic parțial” (pPR) au avut supraviețuire fără recidivă pe termen lung (relaps-free survival, RFS).

Studiile clinice SWOG S1801 și NADINA:

• În SWOG S1801, 313 pacienți cu melanom operabil în stadiile III-IV au fost randomizați să primească anti-PD-1 (pembrolizumab) înainte și după operație sau numai după operație, ca tratament adjuvant standard. Cei cu tratament neoadjuvant/adjuvant au avut o rată a supraviețuirii fără evenimente la 2 ani semnificativ mai mare decât cei cu tratament exclusiv adjuvant (72% față de 49%).
• NADINA evaluează diferența dintre anti-PD-1 (nivolumab) + anti-CTLA-4 (ipilimumab) neoadjuvante și operația imediată, urmată de nivolumab adjuvant standard. Se așteaptă publicarea primelor rezultate la sfârșitul lui 2023 sau la începutul lui 2024. 

Carcinomul cu celule Merkel (CCM) și imunoterapia neoadjuvantă:

• După aproximativ 4 săptămâni de nivolumab neoadjuvant în monoterapie, 47% dintre cei 36 de pacienți cu CCM rezecabil au obținut rCP. În cei 2 ani după operație, aceștia au avut o rată a supraviețuirii fără recidivă (relaps-free survival) semnificativ mai mare decât pacienții fără rCP (88,9% față de 52,2%).

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCCS) și imunoterapia neoadjuvantă:

• Dintre cei 79 de pacienți cu boală rezecabilă tratați neoadjuvant aproximativ 12 săptămâni, 51% au obținut rCP. Dacă în melanom experiența ICI neoadjuvante s-a concentrat pe stadiile III-IV, în CCM și CCCS mulți pacienți au fost tratați pentru tumori local avansate.

Imunoterapia neoadjuvantă în cancerele MMRd (cu deficit de reparare a nepotrivirilor):

• MMRd a fost detectat aproximativ de două ori mai frecvent în cancerele nemetastatice (8%) decât în cele metastatice (4%), ceea ce înseamnă circa 40000 de diagnostice anuale de cancer MMRd în stadiile I-III numai în SUA.
• Studiile de imunoterapie neoadjuvantă în tumorile MMRd au găsit puține evenimente de progresie și rate ridicate ale răspunsului patologic, cu rCP de aproximativ 60%.
• În INFINTY, rata rCP la pacienții cu MMRd și boală T2-T3 a fost de 89% (8/9), față de 17% (1/6) la cei cu boală T4.
• Abordări de păstrare a organelor: Într-un studiu al lui Cercek și colegilor, 100% dintre pacienții cu cancer rectal MMRd local avansat (12/12) au avut răspunsuri radiografice și endoscopice complete după 6 luni de anti-PD-1 (dostarlimab), fără semne de tumoră reziduală la biopsiile repetate timp de ≥6 luni.

Carcinomul hepatocelular (HCC) și imunoterapia neoadjuvantă:

• Trei studii distincte, desfășurate fiecare într-o singură instituție, au arătat fezabilitatea ICI neoadjuvante în HCC. Aceste studii-pilot au găsit rate de răspuns patologic maxim (MPR) între 20-33% și supraviețuire foarte bună în subgrupul cu răspuns patologic.

Imunoterapia neoadjuvantă în cancerele gastroesofagiene:

• Rezultatele intermediare DANTE au arătat o îmbunătățire modestă a răspunsului patologic în brațul cu atezolizumab (49% față de 39%). Beneficiul a fost mai evident în subgrupul tumorilor cu expresie PD-L1 ridicată: ratele răspunsului au fost de 67% cu FLOT plus atezolizumab și de 39% cu FLOT.

Cancerul pancreatic și imunoterapia neoadjuvantă:

• În cancerul pancreatic, studiul de fază 2 PIONEER-Panc folosește o platformă bayesiană pentru evaluarea simultană a unuia sau mai multor brațe experimentale față de un braț comun de control cu chimioterapie, la pacienți cu boală rezecabilă, la limita rezecabilității sau local avansată. Aceasta reflectă nevoia esențială de tratamente noi și oferă un cadru de evaluare și dezvoltare rapidă a terapiilor care ar putea fi aplicate mai multor tipuri de tumori.

Concluzie

Deși studiile clinice cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) neoadjuvanți au încă urmărire scurtă, apar deja unele teme, mai ales din studiile cu urmărire mediană de 2 ani sau mai mult. Rolul lor în tratamentul cancerului oferă perspective noi atât practicii clinice, cât și cercetării.

Eficacitatea ICI neoadjuvante și răspunsul patologic:

• Pentru un anumit tip de tumoră, combinațiile care includ imunoterapie neoadjuvantă au eficacitate importantă în boala avansată inoperabilă și cresc rata răspunsului patologic când sunt administrate înaintea operației.
• Răspunsul patologic și durata EFS/RFS: în studiile cu ICI neoadjuvante și chimioterapie, pacienții cu rCP au avut puține recidive după operație. Aceasta arată că răspunsul patologic este un indicator intermediar reușit al imunității antitumorale sistematice și al eliminării micrometastazelor invizibile radiografic în momentul operației.

Rezecția chirurgicală și rezultatele funcționale:

• ICI neoadjuvante pot influența favorabil operația și pot îmbunătăți semnificativ rezultatele estetice și funcționale.
• În cancerele cutanate foarte sensibile la ICI și în cancerele rectale MMRd, ICI neoadjuvante pot reduce sau elimina necesitatea operației.

Analize științifice și perspectiva viitoare:

• Analizele unicelulare și de înaltă dimensionalitate oferă profiluri tumorale detaliate după ICI neoadjuvante și informații importante despre răspunsul la imunoterapie.
• Analiza tipurilor de celule imunitare, precum celulele T CD8+ și Treg, poate ajuta la înțelegerea modificării răspunsurilor imune intratumorale prin ICI neoadjuvante și a relației dintre aceste răspunsuri și rezultatele clinice.

În concluzie, ICI neoadjuvante și combinațiile terapeutice trebuie concepute atent pentru a răspunde problemelor clinice și științifice esențiale din noua eră a imunoterapiei cancerului. Sutele de studii neoadjuvante cu ICI în desfășurare generează o explozie de perspective științifice și beneficii clinice, arătând că domeniul cercetării translaționale abia a început să exploreze posibilitățile. Viitorul ICI neoadjuvante va modela practica terapeutică și cercetarea în cancer, cu un potențial promițător pentru rezultate mai bune pentru pacienți.