ایمنی‌درمانی پیش از عمل در کدام سرطان‌ها مؤثر است؟
در این مقاله
در سرطان، رویکردهای درمانی نئوادجوانت (کوچک‌کننده پیش از جراحی) در سال‌های اخیر بسیار مورد توجه قرار گرفته‌اند و از رده مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (immune checkpoint inhibitor= ICI)، ایمنی‌درمانی‌ها در این حوزه گام‌های مهمی برمی‌دارند. این ایمنی‌درمانی‌ها که پیش از جراحی به کار می‌روند، در بیمارانی که قبلاً درمان نشده‌اند، هم افزایش قابلیت برداشت تومور اصلی با جراحی را هدف می‌گیرند و هم با استفاده از آنتی‌ژن‌های شناسایی‌شده توسط دستگاه ایمنی، پاسخ ایمنی ضدتوموری سیستمیک را تحریک می‌کنند یا احتمالاً تقویت می‌کنند. به این ترتیب، ICI نئوادجوانت با هدف کاهش خطر عود سرطان پس از جراحی به کار می‌رود. پیشرفت‌های علمی و بالینی پشت این رویکرد درمانی، مسیرهای نویدبخش تازه‌ای در درمان سرطان می‌گشایند.
ایمنی‌درمانی‌های نئوادجوانت مورد تأیید FDA
درمان ICI نئوادجوانت که طی دو سال اخیر دو تأییدیه FDA دریافت کرده، به‌طور گسترده در بسیاری از انواع سرطان آزمایش می‌شود.
- 27 ژوئیه 2021: Pembrolizumab (Keytruda)، برای مرحله اولیه پرخطر سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNMK) تأیید شده است. به‌عنوان درمان نئوادجوانت، ترکیب کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس دوکسوروبیسین یا اپی‌روبیسین با سیکلوفسفامید پیشنهاد شده است. برای درمان ادجوانت نیز تک‌درمانی پمبرولیزوماب توصیه شده است.
- 4 مارس 2022: Nivolumab (Opdivo)، برای مرحله اولیه قابل‌جراحی سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) تأیید شده است. این تأییدیه نخستین تأیید FDA برای درمان نئوادجوانت KHDAK در مراحل اولیه و هم‌زمان نخستین تأیید ایمنی‌درمانی برای سرطان ریه در مراحل اولیه است. تأییدیه برای مراحل IB تا IIIA معتبر است. میزان پاسخ کامل پاتولوژیک با نیوولوماب 24% بود، در حالی که این میزان با شیمی‌درمانی به‌تنهایی 2,2% است. .
پاسخ پاتولوژیک و نتایج بالینی:
- سریع‌ترین راه اندازه‌گیری اثربخشی درمان نئوادجوانت، ارزیابی میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) در نمونه جراحی است.
- در برخی رژیم‌های ICI نئوادجوانت، بخش قابل‌توجهی از بیماران به پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) می‌رسند.
- در نخستین دو مطالعه مورد تأیید FDA، در بیماران TNMK و KHDAK هم پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) به دست آمد و هم بهبود در میزان بقا بدون پیشرفت بیماری یا مرگ از زمان آغاز درمان مشاهده شد.
تحلیل‌های ایمنی‌شناختی دقیق و پژوهش‌های آینده:
- درمان ICI نئوادجوانت منبعی غنی برای تحلیل‌های ایمنی‌شناختی دقیق سازوکارهای پاسخ و مقاومت به ICI فراهم کرده است.
- بسترهای پُربعد و فوق‌پُربعد، مانند پروتئومیک، ترنسکریپتومیک، اپی‌ژنتیک و تحلیل مجموعه گیرنده‌های سلول‌های B و T، تحلیل تک‌سلولی هر نوع سلول در تومور درمان‌شده را ممکن می‌کنند.
- انتظار می‌رود همه این تلاش‌های علمی، بهبود مستمر ترکیب‌های ایمنی‌درمانی نئوادجوانت را هدایت کنند.
یافته‌های اصلی مطالعه
- سلول‌های ایمنی و سرطان: مطالعه توانایی سلول‌های ایمنی، به‌ویژه سلول‌های T، در شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی را تحلیل می‌کند. فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T در موفقیت ایمنی‌درمانی‌های سرطان نقش محوری دارند.
- پاسخ‌های ایمنی‌درمانی: اثربخشی ایمنی‌درمانی‌ها با قدرت و کیفیت پاسخ‌های ایمنی سلولی نسبت مستقیم دارد. پاسخ‌های ایمنی سلولی قوی با نتایج درمانی بهتر ارتباط داشته‌اند.
- نشانگرهای زیستی: استفاده از نشانگرهای زیستی برای ارزیابی پاسخ‌های ایمنی سلولی، ظرفیت پیش‌بینی اثربخشی ایمنی‌درمانی‌ها و توسعه راهبردهای درمانی شخصی‌سازی‌شده را دارد.
- ریز‌محیط تومور: ریز‌محیط تومور و برهم‌کنش‌های آن با پاسخ‌های ایمنی از عوامل مهم مؤثر بر موفقیت ایمنی‌درمانی‌های سرطان هستند. اصلاح ریز‌محیط تومور به‌گونه‌ای که اثربخشی ایمنی‌درمانی‌ها را افزایش دهد، باید محور پژوهش‌های آینده باشد.
شکل 1: الگوی درمان ایمنی‌درمانی نئوادجوانت: بیماران شرکت‌کننده در کارآزمایی‌های بالینی ایمنی‌درمانی نئوادجوانت (ICI) معمولاً پیش‌تر هیچ درمان سیستمیکی دریافت نکرده‌اند و سرطان آن‌ها قابل‌برداشت با جراحی ارزیابی می‌شود. با این حال، سرطانشان با ویژگی‌های بالینی‌پاتولوژیکی همراه است که خطر عود بالایی دارند. بسته به نوع سرطان، مدت درمان نئوادجوانت می‌تواند حدود 3 تا 24 هفته باشد و سپس جراحی انجام می‌شود. این عمل ممکن است از ابتدا برنامه‌ریزی شده باشد یا بر اساس پاسخ بالینی/رادیوگرافیک تومور به درمان نئوادجوانت، اختصاصی‌سازی شود. پاسخ پاتولوژیک در نمونه جراحی تعیین می‌شود. پس از عمل، بیماران ممکن است تحت پیگیری قرار گیرند، مراقبت استاندارد یا درمان ادجوانت آزمایشی دریافت کنند، یا درمان ادجوانتی متناسب با پاسخ پاتولوژیک بگیرند. خون و بافت‌های جمع‌آوری‌شده پیش و پس از ICI نئوادجوانت برای مطالعات همبستگی چنداُمیکی به کار می‌روند که از کشف نشانگرهای زیستی پشتیبانی می‌کنند.
سرطان ریه
- پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) و میزان اثربخشی: در مطالعه CheckMate 816، میزان pTY در گروه‌های شیمی‌درمانی نئوادجوانت + نیوولوماب به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از گروه شیمی‌درمانی تنها بود (از 2,2% به 24%). مدت اثربخشی درمان که با بقای بدون رویداد بیان می‌شود، با شیمی‌درمانی نئوادجوانت + نیوولوماب تقریباً یک سال تفاوت داشت (از میانه 20,8 ماه به 31,6 ماه). همچنین در این مطالعه، میزان بقای بدون رویداد در 2 سال برای بیماران دارای pTY بالاتر از 90% بود، در حالی که در بیماران بدون pTY حدود 50% بود.
- تحمل درمان و برداشت جراحی: نخستین کارآزمایی بالینی مهار مسیر PD-1 به‌صورت نئوادجوانت برای KHDAK قابل‌جراحی انجام شد. در این مطالعه، بیماران حدود 4 هفته پیش از جراحی نیوولوماب دریافت کردند و درمان به‌خوبی تحمل شد؛ همه بیماران تحت برداشت کامل جراحی قرار گرفتند.
- میزان پاسخ و نتایج بلندمدت: در مطالعات فاز 2 مانند کارآزمایی‌های NADIM و NADIM-2، بیماران مبتلا به KHDAK مرحله III قابل‌جراحی، نیوولوماب را همراه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت استاندارد کربوپلاتین-پاکلیتاکسل دریافت کردند و میزان قابل‌توجه pTY برابر 57% داشتند. بقای کلی این مطالعه در 36 ماه برابر 82% تعیین شد.
- ایمنی‌درمانی نئوادجوانت و ادجوانت: مطالعه AEGEAN نخستین کارآزمایی فاز 3 است که نقش ایمنی‌درمانی ادجوانت پس از شیمی‌درمانی نئوادجوانت را ارزیابی می‌کند. در این مطالعه، در گروه دارای دوروالوماب افزایش pTY به میزان 17.2% در مقایسه با 4.3% در گروه کنترل مشاهده شد. همچنین احتمال بقای بدون رویداد در گروه دوروالوماب 32% بیشتر بود [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].
یادداشت: در سرطان، بقای بدون رویداد (Event Free Survival= EFS) به زمانی از آغاز درمانی جدید اشاره دارد که طی آن سرطان پیشرفت نکرده یا مرگ رخ نداده است. EFS پارامتر مهمی برای ارزیابی اثربخشی درمان و مقایسه پروتکل‌های درمانی گوناگون است.
سرطان پستان
مطالعه KEYNOTE 522 و تأیید FDA:
- KEYNOTE 522 یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده فاز 3 است که استفاده از پمبرولیزوماب را به‌عنوان ایمنی‌درمانی نئوادجوانت (ICI) در سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNMK) در مراحل اولیه ارزیابی می‌کند.
- ترکیب پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی نئوادجوانت، در مقایسه با دارونما و شیمی‌درمانی، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) بالاتری نشان داد (63% در برابر 56%).
- در پیگیری با میانه مدت 36 ماه، میزان بقای بدون رویداد در بیماران دریافت‌کننده پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی 84.5% و در دریافت‌کنندگان دارونما و شیمی‌درمانی 76.8% بود.
استفاده از pTY به‌عنوان شاخص فایده بالینی:
- مطالعه KEYNOTE 522 نشان داد pTY اطلاعات پیش‌آگهی‌دهنده (پیش‌بینی‌کننده سیر بیماری) درباره نتایج بالینی بلندمدت فراهم می‌کند.
- مطالعه GeparNuevo نشان داد بقای کلی بیماران دارای pTY با دوروالوماب و شیمی‌درمانی نئوادجوانت در 3 سال برابر 100% بود؛ بقای کلی بیمارانی که فقط شیمی‌درمانی دریافت کردند در 3 سال برابر 91,1% بود. در این مطالعه احتمال متاستاز در بیماران دریافت‌کننده دوروالوماب و شیمی‌درمانی نئوادجوانت، نسبت به دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی نئوادجوانت، 50% کمتر بود.
ترکیب‌های شیمی‌درمانی نئوادجوانت و ICI:
- مطالعه KEYNOTE 522 نشان داد ترکیب پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی نئوادجوانت و سپس تک‌درمانی پمبرولیزوماب ادجوانت، در درمان TNBC پرخطر در مراحل اولیه مؤثر است.
- مطالعات NeoTRIPaPDL1 Michelangelo و NeoPACT نشان دادند افزودن anti-PD-(L)1 (آتزولیزوماب، پمبرولیزوماب یا دوروالوماب) به شیمی‌درمانی نئوادجوانت استاندارد، بهبود pTY را نشان می‌دهد.
مطالعه I-SPY2 و رژیم‌های نوآورانه ICB نئوادجوانت:
- مطالعه I-SPY2 یک مطالعه بستری نئوادجوانت فاز 2 با تصادفی‌سازی تطبیقی است که چند داروی آزمایشی را با شیمی‌درمانی نئوادجوانت استاندارد مقایسه می‌کند.
- اثربخشی پمبرولیزوماب با میزان برآوردی pTY برابر 30% در برابر 13% برای سرطان پستان HR+ و 60% در برابر 22% برای TNBC ارزیابی شد.
- I-SPY2 همچنین رژیم‌های نوآورانه ICI نئوادجوانت، مانند پمبرولیزوماب با SD-101 (یک آگونیست TLR9)، سمیپلیماب (anti-PD-1) با پاکلیتاکسل و سمیپلیماب با REGN376 (anti-LAG-3)، را ارزیابی کرد.
سرطان‌های پوست
ملانوما و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت:
- ملانوما میدان آزمون اولیه ایمنی‌درمانی‌ها و یکی از نخستین بسترهای آزمون درمان‌های نئوادجوانت مبتنی بر anti-PD-1 بوده است.
- چهار کارآزمایی بالینی منتشرشده در 2018-2019 نشان دادند با تک‌درمانی نئوادجوانت anti-PD-1 میزان پاسخ حداکثری پاتولوژیک (MPR) کمتر از انتظار بود (25-30%)؛ با افزودن عامل anti-CTLA-4 میزان پاسخ پاتولوژیک افزایش یافت و برای بیمارانی که دست‌کم 50% «پاسخ نسبی پاتولوژیک» (pPR) داشتند، بقای بلندمدت بدون عود (RFS)، یعنی مدت زندگی بدون بیماری، فراهم شد.
کارآزمایی‌های بالینی SWOG S1801 و NADINA:
- در مطالعه SWOG S1801، تعداد 313 بیمار مبتلا به ملانومای قابل‌جراحی مرحله III-IV به‌طور تصادفی برای دریافت anti-PD-1 (پمبرولیزوماب) پیش و پس از جراحی یا فقط پس از جراحی (درمان ادجوانت استاندارد) تقسیم شدند. میزان بقای بدون رویداد در 2 سال در بیماران دریافت‌کننده درمان نئوادجوانت/ادجوانت به‌طور معناداری بیشتر از دریافت‌کنندگان درمان ادجوانت تنها بود (72% در برابر 49%).
- مطالعه NADINA تفاوت میان anti-PD-1 (نیوولوماب) + anti-CTLA-4 (ایپیلیموماب) نئوادجوانت و جراحی فوری همراه با درمان ادجوانت استاندارد نیوولوماب را ارزیابی می‌کند و انتظار می‌رود نخستین نتایج آن در اواخر 2023 یا اوایل 2024 منتشر شود.
کارسینوم سلول مرکل (MHK) و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت:
- پس از حدود 4 هفته تک‌درمانی نیوولوماب نئوادجوانت، 47% از 36 بیمار مبتلا به MHK قابل‌برداشت با جراحی به pTY رسیدند. بیماران دارای pTY در 2 سال پس از جراحی میزان بقای بدون عود به‌طور معناداری بالاتری از بیماران بدون pTY داشتند (88.9% در برابر 52.2%).
کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (kYHK) و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت:
- از 79 بیمار مبتلا به بیماری قابل‌برداشت با جراحی که حدود 12 هفته در چارچوب نئوادجوانت درمان شدند، 51% به pTY رسیدند. در حالی که تجربه ICI نئوادجوانت در ملانوما عمدتاً بر درمان بیماری مرحله III-IV متمرکز است، در MHK یا kYHK بسیاری از بیماران برای تومورهای موضعی پیشرفته درمان شدند.
ایمنی‌درمانی نئوادجوانت در سرطان‌های MMRd (نقص ترمیم عدم تطابق):
- MMRd در سرطان‌های غیرمتاستاتیک (8%) تقریباً دو برابر سرطان‌های متاستاتیک (4%) شناسایی شده است؛ این به معنای تشخیص سالانه حدود 40000 مورد سرطان MMRd مرحله I-III تنها در ایالات متحده است.
- کارآزمایی‌های ایمنی‌درمانی نئوادجوانت نشان دادند با رویدادهای کم پیشرفت (پیشرفت بیماری) و میزان پاسخ پاتولوژیک بالا در تومورهای MMRd، میزان pTY حدود 60% است.
- در مطالعه INFINTY، میزان pTY در بیماران دارای MMRd و بیماری T2-T3 برابر 89% (8/9) و در بیماران دارای بیماری T4 برابر 17% (1/6) بود.
- رویکردهای حفظ عضو: در مطالعه Cercek و همکارانش، 100% از بیماران مبتلا به سرطان رکتوم MMRd موضعی پیشرفته (12/12) پس از 6 ماه درمان با anti-PD-1 (دوستارلیماب)، پاسخ کامل رادیوگرافیک و آندوسکوپیک نشان دادند و در نمونه‌برداری‌های سریالی به مدت ≥6 ماه هیچ نشانه‌ای از تومور باقی‌مانده وجود نداشت.
کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت:
- در سه مطالعه جداگانه تک‌مرکزی، امکان‌پذیری ICI نئوادجوانت در HCC نشان داده شد و این مطالعات مقدماتی میزان پاسخ حداکثری پاتولوژیک (MPR) را بین 20-33%، همراه با بقای بسیار خوب در زیرگروه دارای پاسخ پاتولوژیک، نشان دادند.
ایمنی‌درمانی نئوادجوانت در سرطان‌های معده‌ومری:
- نتایج میانی مطالعه DANTE بهبودی اندک در میزان پاسخ پاتولوژیک گروه دارای آتزولیزوماب نشان داد (49% در برابر 39%) و در زیرگروه تومورهایی با بیان بالای PD-L1، فایده آتزولیزوماب برجسته‌تر بود؛ میزان پاسخ پاتولوژیک برای FLOT همراه با آتزولیزوماب 67% در برابر 39% برای FLOT بود.
سرطان پانکراس و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت:
- در سرطان پانکراس، مطالعه فاز 2 PIONEER-Panc از طراحی بستری بیزی استفاده می‌کند تا یک یا چند گروه آزمایشی را هم‌زمان با یک گروه کنترل مشترک شیمی‌درمانی در بیماران دارای بیماری قابل‌جراحی، مرزیِ قابل‌جراحی و موضعی پیشرفته ارزیابی کند. این امر نیاز حیاتی به درمان‌های جدید برای سرطان پانکراس را بازتاب می‌دهد و چارچوبی برای ارزیابی سریع و تکامل درمان‌های جدید قابل‌استفاده در میان انواع تومور فراهم می‌کند.
نتیجه
اگرچه کارآزمایی‌های بالینی مهارکننده نقاط وارسی ایمنی (ICI) نئوادجوانت هنوز مدت پیگیری کوتاهی دارند، برخی مضامین، به‌ویژه از کارآزمایی‌هایی با میانه پیگیری 2 سال و بیشتر، آشکار می‌شوند. نقش ICI نئوادجوانت در درمان سرطان، هم در کار بالینی و هم در پژوهش علمی، چشم‌اندازهای تازه‌ای ارائه می‌کند.
اثربخشی ICI نئوادجوانت و پاسخ پاتولوژیک:
- برای نوع معینی از تومور، رژیم‌های ترکیبی دارای ایمنی‌درمانی نئوادجوانت در برابر بیماری پیشرفته غیرقابل‌جراحی اثربخشی قابل‌توجهی نشان می‌دهند و وقتی پیش از جراحی به کار روند، میزان پاسخ پاتولوژیک را افزایش می‌دهند.
- پاسخ پاتولوژیک و مدت EFS/RFS: در کارآزمایی‌های ICI نئوادجوانت همراه با شیمی‌درمانی، در بیماران دارای pTY پس از جراحی میزان اندکی عود دیده شد. این نشان می‌دهد پاسخ پاتولوژیک واسطه موفقی برای ایمنی ضدتوموری سیستمیک و حذف میکرومتاستازهایی است که هنگام جراحی از نظر رادیوگرافیک دیده نمی‌شوند.
برداشت جراحی و نتایج عملکردی:
- ICI نئوادجوانت می‌تواند بر جراحی تأثیر مثبت بگذارد و به‌ویژه نتایج زیبایی و عملکردی را به‌طور قابل‌توجهی بهبود دهد.
- در مواردی مانند سرطان‌های پوستی با پاسخ بالای ICI و سرطان‌های رکتوم MMRd، ICI نئوادجوانت می‌تواند نیاز به جراحی را کاهش دهد یا از میان ببرد.
تحلیل‌های علمی و چشم‌انداز رو به جلو:
- تحلیل تک‌سلولی و تحلیل‌های پُربعد با تهیه نمایه‌های دقیق تومورها پس از ICI نئوادجوانت، اطلاعات مهمی درباره پاسخ به ایمنی‌درمانی ارائه می‌کنند.
- تحلیل انواع سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های T از نوع CD8+ و سلول‌های Treg می‌تواند به درک این موضوع کمک کند که ICI نئوادجوانت چگونه پاسخ‌های ایمنی درون‌توموری را تغییر می‌دهد و این پاسخ‌ها چگونه با نتایج بالینی ارتباط دارند.
در نتیجه، ICI نئوادجوانت و درمان‌های ترکیبی باید با دقت طراحی شوند تا در عصر جدید ایمنی‌درمانی سرطان به مسائل حیاتی بالینی و علمی پاسخ دهند. صدها کارآزمایی ICI نئوادجوانت در حال انجام در این حوزه، به جهشی در بینش‌های علمی و فواید بالینی منجر می‌شوند و نشان می‌دهند این بخش از پژوهش ترجمانی تنها سطح امکانات را کاویده است. آینده ICI نئوادجوانت، کاربردهای درمان سرطان و پژوهش‌های علمی را شکل خواهد داد و ظرفیتی نویدبخش برای دستیابی به نتایج بهتر برای بیماران ارائه می‌کند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.