Əməliyyatdan əvvəl immunoterapiya hansı xərçənglərdə təsirlidir?

Xərçəngdə neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl şişi kiçildən) müalicə yanaşmaları son illərdə böyük maraq doğurur və immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (immune checkpoint inhibitor= ICI) sinfindən olan immunoterapiyalar bu sahədə mühüm addımlar atır. Əməliyyatdan əvvəl tətbiq olunan bu immunoterapiyalar əvvəllər müalicə almamış xəstələrdə həm əsas şişin cərrahi çıxarılma imkanını artırmağı, həm də immun sisteminin tanıdığı antigenlərdən istifadə edərək sistemli şişə qarşı immun cavabı başlatmağı və ya mümkün olaraq gücləndirməyi nəzərdə tutur. Bununla neoadjuvant ICI əməliyyatdan sonra xərçəngin təkrarlanma riskini azaltmağı hədəfləyir. Bu müalicə yanaşmasının arxasındakı elmi və klinik irəliləyişlər xərçəng müalicəsində ümidverici yeni yollar açır.

FDA təsdiqli neoadjuvant immunoterapiyalar

Neoadjuvant ICI müalicəsi son iki ildə iki FDA təsdiqi alıb və bir çox xərçəng növündə geniş sınaqdan keçirilir.

• 27 iyul 2021: Pembrolizumab (Keytruda) yüksək riskli erkən mərhələli üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi (TNMK) üçün təsdiqlənib. Neoadjuvant müalicədə karboplatin və paklitaksel kombinasiyası, ardınca doksorubisin və ya epirubisinlə siklofosfamid tövsiyə olunub. Adjuvant müalicədə isə pembrolizumab monoterapiyası məsləhət görülüb. 
• 4 mart 2022: Nivolumab (Opdivo) erkən mərhələli, əməliyyat edilə bilən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün təsdiqlənib. Bu, erkən mərhələli KHDAK-ın neoadjuvant müalicəsi üçün ilk FDA təsdiqi, həm də erkən mərhələli ağciyər xərçənginə verilən ilk immunoterapiya təsdiqidir. Təsdiq IB-dən IIIA mərhələsinədək olan hallara aiddir. Nivolumabla patoloji tam cavab 24% olduğu halda, yalnız kimyaterapiya ilə bu göstərici 2,2%-dir.

Patoloji cavab və klinik nəticələr:

• Neoadjuvant müalicənin effektivliyini ölçməyin ən sürətli yolu əməliyyat materialında patoloji tam cavab (pTY) göstəricisini qiymətləndirməkdir.
• Bəzi neoadjuvant ICI rejimlərində xəstələrin əhəmiyyətli hissəsi patoloji tam cavab (pTY) əldə edir.
• İlk iki FDA təsdiqli tədqiqatda TNMK və KHDAK xəstələrində həm patoloji tam cavab (pTY) əldə olunub, həm də xəstəliyin irəliləməsi və ya müalicə başlanandan ölüm olmadan sağqalma göstəricilərində yaxşılaşma müşahidə edilib.

Ətraflı immunoloji təhlillər və gələcək tədqiqatlar:

• Neoadjuvant ICI müalicəsi ICI-yə cavab və davamlılıq mexanizmlərinin ətraflı immunoloji təhlili üçün zəngin mənbə yaradıb.
• Proteomik, transkriptomik, epigenetik və B və T hüceyrə reseptoru repertuarının təhlili kimi yüksək və ultra-yüksək ölçülü platformalar müalicə olunan şişdəki hər hüceyrə növünün tək hüceyrə təhlilini təmin edir.
• Bütün bu elmi səylərin neoadjuvant immunoterapiya kombinasiyalarının davamlı təkmilləşdirilməsinə istiqamət verəcəyi gözlənilir.

Tədqiqatın əsas nəticələri

• İmmun hüceyrələri və xərçəng: Tədqiqat immun hüceyrələrinin, xüsusilə T hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələrini tanımaq və məhv etmək qabiliyyətini təhlil edir. T hüceyrələrinin aktivləşməsi və çoxalması xərçəng immunoterapiyalarının uğurunda mərkəzi rol oynayır.
• İmmunoterapiyaya cavablar: İmmunoterapiyaların effektivliyi hüceyrəvi immun cavabların gücü və keyfiyyəti ilə düz mütənasibdir. Güclü hüceyrəvi immun cavablar daha yaxşı müalicə nəticələri ilə əlaqələndirilib.
• Biomarkerlər: Hüceyrəvi immun cavabları qiymətləndirmək üçün biomarkerlərdən istifadə immunoterapiyaların effektivliyini proqnozlaşdırmaq və fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyaları hazırlamaq potensialına malikdir.
• Şiş mikromühiti: Şiş mikromühiti ilə immun cavablar arasındakı qarşılıqlı təsirlər xərçəng immunoterapiyalarının uğuruna təsir edən mühüm amillərdəndir. Şiş mikromühitinin immunoterapiyaların effektivliyini artıracaq şəkildə dəyişdirilməsi gələcək tədqiqatların diqqət mərkəzində olmalıdır.

Ağciyər xərçəngi

1. Patoloji tam cavab (pTY) və effektivlik göstəriciləri: CheckMate 816 tədqiqatında neoadjuvant kimyaterapiya + nivolumab qruplarında pTY göstəricisi yalnız kimyaterapiya qrupuna nisbətən əhəmiyyətli artıb (2,2%-dən 24%-ə). Müalicənin effektivlik müddətini ifadə edən hadisəsiz sağqalma müddətində neoadjuvant kimyaterapiya + nivolumabla təxminən bir illik fərq olub (median 20,8 aydan 31,6 aya). Həmçinin bu tədqiqatda pTY əldə edən xəstələrin 2 illik hadisəsiz sağqalması 90%-dan yuxarı, pTY əldə etməyənlərdə isə təxminən 50% olub.
2. Müalicəyə dözümlülük və cərrahi rezeksiya: PD-1 yolu blokadasının ilk neoadjuvant klinik sınağı əməliyyat edilə bilən KHDAK üçün aparılıb. Bu tədqiqatda xəstələr əməliyyatdan əvvəl təxminən 4 həftə nivolumab alıblar, müalicə yaxşı qaldırılıb və bütün xəstələrdə tam cərrahi rezeksiya aparılıb.
3. Cavab göstəriciləri və uzunmüddətli nəticələr: NADIM və NADIM-2 kimi faza 2 tədqiqatlarında əməliyyat edilə bilən III mərhələli KHDAK xəstələri standart neoadjuvant karboplatin-paklitaksel kimyaterapiyası ilə birlikdə nivolumab alaraq 57% kimi diqqətəlayiq pTY göstəricisi əldə ediblər. Bu tədqiqatın 36 aylıq ümumi sağqalması 82% olub.
4. Neoadjuvant və adjuvant immunoterapiya: AEGEAN neoadjuvant kimyaterapiyadan sonra adjuvant immunoterapiyanın rolunu qiymətləndirən ilk faza 3 sınağıdır. Bu tədqiqatda nəzarət qrupundakı 4,3% ilə müqayisədə durvalumab olan qrupda 17,2%-lik pTY artımı müşahidə edilib. Durvalumab qrupunda hadisəsiz sağqalma ehtimalı da 32% daha yüksək olub [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].

Süd vəzi xərçəngi

KEYNOTE 522 tədqiqatı və FDA təsdiqi:

• KEYNOTE 522 erkən mərhələli üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi (TNMK) üçün neoadjuvant immunoterapiya (ICI) kimi pembrolizumab istifadəsini qiymətləndirən randomizə edilmiş faza 3 klinik tədqiqatdır.
• Neoadjuvant pembrolizumab və kimyaterapiya kombinasiyası plasebo və kimyaterapiyadan daha yüksək patoloji tam cavab (pTY) göstəriciləri göstərib (63%, müqayisə qrupunda 56%).
• Median 36 aylıq izləmədə pembrolizumab və kimyaterapiya alan xəstələrin hadisəsiz sağqalması 84,5%, plasebo və kimyaterapiya alanlarda isə 76,8% olub.

pTY-nin klinik fayda göstəricisi kimi istifadəsi:

• KEYNOTE 522 tədqiqatı pTY-nin uzunmüddətli klinik nəticələr haqqında proqnostik (xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran) məlumat verdiyini göstərib.
• GeparNuevo tədqiqatı neoadjuvant durvalumab və kimyaterapiya ilə pTY əldə edən xəstələrin 3 illik ümumi sağqalmasının 100% olduğunu göstərib; yalnız kimyaterapiya alanlarda 3 illik ümumi sağqalma 91,1% olub. Tədqiqatda neoadjuvant durvalumab və kimyaterapiya alanların metastaz ehtimalının neoadjuvant kimyaterapiya alanlardan 50% aşağı olduğu müəyyən edilib.

Neoadjuvant kimyaterapiya və ICI kombinasiyaları:

• KEYNOTE 522 tədqiqatı neoadjuvant pembrolizumab və kimyaterapiya kombinasiyasının, ardınca adjuvant pembrolizumab monoterapiyasının yüksək riskli, erkən mərhələli TNBC müalicəsində təsirli olduğunu göstərib.
• NeoTRIPaPDL1 Michelangelo və NeoPACT tədqiqatları standart neoadjuvant kimyaterapiyaya anti-PD-(L)1 (atezolizumab, pembrolizumab və ya durvalumab) əlavə edilməsinin pTY-də yaxşılaşma göstərdiyini ortaya qoyub.

I-SPY2 tədqiqatı və yenilikçi neoadjuvant ICB rejimləri:

• I-SPY2 bir neçə eksperimental dərmanı standart neoadjuvant kimyaterapiya ilə müqayisə edən adaptiv, randomizə edilmiş faza 2 neoadjuvant platforma tədqiqatıdır.
• Pembrolizumabın effektivliyi HR+ süd vəzi xərçəngi üçün 30%, müqayisədə 13% və TNBC üçün 60%, müqayisədə 22% olan təxmini pTY göstəriciləri ilə qiymətləndirilib.
• I-SPY2 pembrolizumabın SD-101 (TLR9 aqonisti), cemiplimabın (anti-PD-1) paklitaksellə və cemiplimabın REGN376 (anti-LAG-3) ilə kombinasiyaları kimi yenilikçi neoadjuvant ICI rejimlərini də qiymətləndirib.

Dəri xərçəngləri

Melanoma və neoadjuvant immunoterapiya:

• Melanoma immunoterapiyaların erkən sınaq sahəsi və anti-PD-1 əsaslı neoadjuvant terapiyaların ilk sınaq platformalarından biri olub.
• 2018-2019-cu illərdə dərc edilmiş dörd klinik tədqiqat neoadjuvant anti-PD-1 monoterapiyası ilə gözləniləndən aşağı maksimal patoloji cavab (MPR) göstəriciləri (25-30%) əldə olunduğunu göstərib. Anti-CTLA-4 preparatının əlavə edilməsi patoloji cavab göstəricilərini artırıb və ən azı 50% “patoloji qismən cavab” (pPR) əldə edən xəstələr üçün uzunmüddətli relaps-free survival (RFS), yəni xəstəliksiz həyat müddəti təmin edilib.

SWOG S1801 və NADINA klinik sınaqları:

• SWOG S1801 tədqiqatında əməliyyat edilə bilən III-IV mərhələli melanoması olan 313 xəstə əməliyyatdan əvvəl və sonra anti-PD-1 (pembrolizumab) və ya yalnız əməliyyatdan sonra (standart adjuvant müalicə) almaq üçün randomizə edilib. Neoadjuvant/adjuvant müalicə alanlarda yalnız adjuvant müalicə alanlardan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək 2 illik hadisəsiz sağqalma olub (72%, müqayisədə 49%).
• NADINA tədqiqatı neoadjuvant anti-PD-1 (nivolumab) + anti-CTLA-4 (ipilimumab) ilə dərhal əməliyyat və standart adjuvant nivolumab müalicəsi arasındakı fərqi qiymətləndirir. İlk nəticələrin 2023-cü ilin sonlarında və ya 2024-cü ilin əvvəllərində dərc olunması gözlənilir. 

Merkel hüceyrəli karsinoma (MHK) və neoadjuvant immunoterapiya:

• Təxminən 4 həftəlik neoadjuvant nivolumab monoterapiyasından sonra əməliyyatla çıxarıla bilən MHK olan 36 xəstənin 47%-i pTY əldə edib. pTY əldə edənlərdə əməliyyatdan sonrakı 2 il ərzində residivsiz sağqalma (relaps-free survival) pTY əldə etməyənlərdən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olub (88,9%, müqayisədə 52,2%).

Dərinin yastıhüceyrəli karsinoması (kYHK) və neoadjuvant immunoterapiya:

• Təxminən 12 həftə neoadjuvant şəraitdə müalicə edilmiş, cərrahi çıxarıla bilən xəstəliyi olan 79 xəstənin 51%-i pTY əldə edib. Melanomada neoadjuvant ICI təcrübəsi əsasən III-IV mərhələli xəstəliyə yönəlsə də, MHK və ya kYHK olan bir çox xəstə yerli irəliləmiş şişlərə görə müalicə edilib.

MMRd (uyğunsuzluqların bərpası çatışmazlığı) olan xərçənglərdə neoadjuvant immunoterapiya:

• Metastatik olmayan xərçənglərdə (8%) metastatik xərçənglərə (4%) nisbətən təxminən iki dəfə çox MMRd aşkar edilib. Bu, yalnız ABŞ-da hər il təxminən 40000 I-III mərhələli MMRd xərçəng diaqnozu deməkdir.
• Neoadjuvant immunoterapiya sınaqları MMRd şişlərdə aşağı proqressiya (xəstəliyin irəliləməsi) hadisələri və yüksək patoloji cavab göstəriciləri ilə pTY-nin təxminən 60% olduğunu ortaya qoyub.
• INFINTY tədqiqatında MMRd və T2-T3 xəstəliyi olanlarda pTY 89% (8/9), T4 xəstəliyi olanlarda isə 17% (1/6) olub.
• Orqanın qorunması yanaşmaları: Cercek və həmkarlarının tədqiqatında yerli irəliləmiş MMRd düz bağırsaq xərçəngi olan xəstələrin 100%-i (12/12) 6 ay anti-PD-1 (dostarlimab) aldıqdan sonra tam rentgenoloji və endoskopik cavab göstərib; ardıcıl biopsiyalarda ≥6 ay ərzində qalıq şiş əlaməti olmayıb.

Hepatosellülar karsinoma (HCC) və neoadjuvant immunoterapiya:

• Üç ayrı, tək müəssisəli tədqiqatda HCC-də neoadjuvant ICI-nin tətbiq oluna bilməsi göstərilib. Bu pilot tədqiqatlarda maksimal patoloji cavab (MPR) 20-33% arasında olub və patoloji cavab verən alt qrupda çox yaxşı sağqalma müşahidə edilib.

Qastroezofageal xərçənglərdə neoadjuvant immunoterapiya:

• DANTE tədqiqatının aralıq nəticələri atezolizumab olan qrupda patoloji cavabda mülayim yaxşılaşma göstərib (49%, müqayisədə 39%). PD-L1 ekspressiyası yüksək olan şiş alt qrupunda atezolizumabın faydası daha aydın olub: patoloji cavab FLOT və atezolizumab üçün 67%, FLOT üçün isə 39% olub.

Pankreas xərçəngi və neoadjuvant immunoterapiya:

• Pankreas xərçəngində faza 2 PIONEER-Panc tədqiqatı əməliyyatla çıxarıla bilən, sərhəddə çıxarıla bilən və yerli irəliləmiş xəstəliyi olanlarda bir və ya bir neçə eksperimental qrupu eyni vaxtda ortaq kimyaterapiya nəzarət qrupu ilə qiymətləndirmək üçün Bayes platforması dizaynından istifadə edir. Bu, pankreas xərçəngi üçün yeni müalicələrə böyük ehtiyacı əks etdirir və şiş növlərində tətbiq oluna bilən yeni terapevtik vasitələrin sürətli qiymətləndirilməsi və inkişafı üçün çərçivə təqdim edir.

Nəticə

Neoadjuvant immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının (ICI) klinik sınaqlarında izləmə müddəti hələ qısa olsa da, xüsusilə median izləməsi 2 il və daha çox olan sınaqlarda bəzi mövzular aydınlaşır. Neoadjuvant ICI-nin xərçəng müalicəsində rolu həm klinik praktikaya, həm də elmi tədqiqatlara yeni baxışlar verir.

Neoadjuvant ICI-nin effektivliyi və patoloji cavab:

• Müəyyən şiş növündə neoadjuvant immunoterapiyanı əhatə edən kombinə rejimlər irəliləmiş, əməliyyat edilə bilməyən xəstəliyə qarşı mühüm effektivlik göstərir və əməliyyatdan əvvəl tətbiq edildikdə patoloji cavabı artırır.
• Patoloji cavab və EFS/RFS müddəti: Neoadjuvant ICI ilə kimyaterapiya sınaqlarında pTY əldə edən xəstələrdə əməliyyatdan sonra az residiv görülüb. Bu, patoloji cavabın sistemli şişə qarşı immunitet və əməliyyat zamanı rentgenoloji görünməyən mikrometastazların aradan qaldırılması üçün uğurlu vasitəçi olduğunu göstərir.

Cərrahi rezeksiya və funksional nəticələr:

• Neoadjuvant ICI cərrahiyyəyə müsbət təsir edə, xüsusilə estetik və funksional nəticələri əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra bilər.
• ICI-yə yüksək cavablı dəri xərçəngləri və MMRd düz bağırsaq xərçəngləri kimi hallarda neoadjuvant ICI əməliyyat ehtiyacını azalda və ya aradan qaldıra bilər.

Elmi təhlillər və gələcəyə baxış:

• Tək hüceyrə və yüksək ölçülü təhlillər neoadjuvant ICI-dən sonrakı şişlərin ətraflı profillərini yaradaraq immunoterapiyaya cavab barədə mühüm məlumatlar verir.
• CD8+ T hüceyrələri və Treg hüceyrələri kimi immun hüceyrə növlərinin təhlili neoadjuvant ICI-nin şişdaxili immun cavabları necə dəyişdirdiyini və bu cavabların klinik nəticələrlə necə əlaqəli olduğunu anlamağa kömək edə bilər.

Nəticə etibarilə, neoadjuvant ICI və kombinə müalicələr xərçəng immunoterapiyasının yeni dövründə mühüm klinik və elmi suallara cavab vermək üçün diqqətlə hazırlanmalıdır. Bu sahədə davam edən yüzlərlə neoadjuvant ICI sınağı elmi biliklərdə və klinik faydalarda sıçrayış yaradır və translasyon tədqiqatlarının bu sahəsinin imkanların hələ yalnız səthinə toxunduğunu göstərir. Neoadjuvant ICI-nin gələcəyi xərçəng müalicəsi tətbiqlərini və elmi tədqiqatları formalaşdıracaq, xəstələr üçün daha yaxşı nəticələr əldə etməkdə ümidverici potensial təqdim edəcək.