Xərçəng müalicəsində şişin mutasiya yükünün əhəmiyyəti bir daha sübut edildi

Xərçəng diaqnozu almış bir çox xəstə üçün ən yeni müalicə seçimlərini və klinik tədqiqatları anlamaq vacibdir. Bu gün sizə bir tədqiqatdan danışacağam; bu tədqiqat immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları – yəni immunoterapiya ilə müalicə olunan irəliləmiş mərhələli xərçəng xəstələrində şişin mutasiya yükü (TMB) ilə nəticələr arasındakı əlaqəni araşdırır.

TMB şişin DNT-sində nə qədər mutasiya olduğunu göstərir. Şişin mutasiya yükü yüksək (TMB-H) olan xəstələrin aşağı mutasiya yükü (TMB-L) olanlarla müqayisədə immunoterapiya ilə daha yaxşı sağqalım müddətinə malik olduğu əvvəllər göstərilmişdi.

Bu baxımdan TMB şiş aqnostik (toxumadan asılı olmayan) biomarkerdir. Xərçəngin yarandığı orqandan asılı olmayaraq xərçəng hüceyrəsinə xas genetik dəyişiklikləri hədəfləyən dərmanları şiş aqnostik adlandırırıq. Bu şəkildə təsdiqlənən xərçəng dərmanlarının sayı getdikcə artır.

Toxumadan asılı olmayan biomarkerlər və FDA təsdiqinin olduğu hallar

Bu məqsədlə ilk FDA təsdiqi 2017 ildə MSI-H və ya dMMR şişləri olan xəstələr üçün immunoterapiya olan pembrolizumaba (Keytruda) verilmişdi. Bu təsdiqlə ilk şiş aqnostik biomarkerlər MSI-H və dMMR statusları olmuşdu.

Şişin yarandığı toxumadan asılı olmayan FDA təsdiqlərini belə sıralamaq olar:

1. 2017: Pembrolizumab (Keytruda) - MSI-H və ya dMMR şişləri üçün.
2. 2018: Larotrectinib (Vitrakvi) - NTRK gen füzyonları üçün.
3. 2019: Entrectinib (Rozlytrek) - NTRK genetik dəyişiklikləri üçün.
4. 2020: Pembrolizumab (Keytruda) - Şişin mutasiya yükü yüksək (TMB-H) olan bütün solid/orqan şişli xəstələr üçün.
5. 2022: Trametinib (Mekinist) və Dabrafenib (Tafinlar) kombinasiyası - BRAF mutasiyalı şişlər üçün.
6. 2022: Selpercatinib (Retevmo) - RET füzyonu müsbət şişlər üçün

Beləliklə, onkologiyada 5 şiş aqnostik biomarkerimiz (MSI-H/dMMR, NTRK-lar, TMB-H, BRAF və RET) və 5 fərqli müalicə rejimimiz oldu.

Tempus tədqiqatı

2 May 2023-də JAMA Network Open adlı jurnalda dərc olunan bu tədqiqat təxminən 300 xərçəng mərkəzini əhatə edən Tempus adlı xərçəng genetikası şirkətinin məlumat bazasındakı xəstələrin məlumatlarından istifadə edib. Analizə daxil edilən xəstələr 2018 ilə 2022 illəri arasında yeni nəsil sekvensləmə (Tempus xT) testi etdirmiş və irəliləmiş mərhələli solid (toxuma və orqan mənşəli) şişləri olan şəxslər idi. Bu xəstələrdə səkkiz fərqli xərçəng növü var idi və onlar birinci və ya ikinci xətdə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) tərəfindən təsdiqlənmiş immunoterapiyalarla müalicə olunublar. Tədqiqatın əsas nəticə meyarı TMB-H (≥ 10 mut/mb) ilə TMB-L arasındakı ümumi sağqalım fərqini ölçmək olub.

Tədqiqata daxil edilən ümumi xəstə sayı 674 olub. Xəstələrin orta yaşı 69,4 olub, 40,2%-si qadın və 64,5%-i ağdərili olub. Ən çox rast gəlinən xərçəng növləri arasında kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK, 49%), sidik kisəsi xərçəngi (22%) və baş-boyun yastı hüceyrəli xərçəngi (14,8%) yer alıb.

• Ümumilikdə xəstələrin 30,6%-sında (206 xəstə) TMB-H xərçəngi olub.
• Qiymətləndirilə bilən ümumi xəstə qrupunda median izləmə müddəti 7,2 ay olub.
• TMB-H qrupundakı xəstələrin ümumi sağqalım müddətləri TMB-L qrupu ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha yaxşı olub: 17,4 ay qarşı 12,7 ay (hazard nisbəti [HR] = 0,72, yuxarı 95% etibar həddi [UCB] = 0,91, P = 0,01).
• TMB testindən sonra immunoterapiya alan 403 xəstədən ibarət alt qrupda median izləmə müddəti 9,4 ay olub. TMB-H xərçəngi olan xəstələrdə (135 xəstə, 33,5%) TMB-L xərçəngi olanlarla müqayisədə ümumi sağqalım (median = 32,8 ay qarşı 14,9 ay), proqressiyasız sağqalım və xəstəliyin irəliləməsinə qədərki müddət əhəmiyyətli dərəcədə daha yaxşı olub.
• Bu alt qrupa baxdıqda TMB-H xərçəngi olan xəstələrdə ümumi sağqalım faydası istifadə edilən immunoterapiya dərmanından asılı olmayaraq müşahidə edilib. Xəstələrin çoxu (339 nəfər) pembrolizumab almışdı. PD-L1 ifadəsi və mikrosatellit sabitlik statusuna görə düzəlişi əhatə edən analizdə də bu nəticə qüvvədə qalıb.
• Lakin baş-boyun yastı hüceyrəli karsinoması olan 43 xəstədə 1 illik ümumi sağqalım göstəriciləri TMB-H və TMB-L xəstələr arasında əhəmiyyətli fərq göstərməyib. PD-L1 baş-boyun xərçəngləri üçün TMB-dən daha yaxşı immunoterapiya cavabını proqnozlaşdıran biomarker ola bilər.

Nəticə olaraq bu tədqiqat immunoterapiya ilə müalicə olunan irəliləmiş solid şişli xəstələrdə TMB-H xərçənglərinin TMB-L xərçəngləri ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha yaxşı klinik nəticələrə malik olduğunu təsdiqləyir və immunoterapiya biomarkeri kimi TMB-nin əhəmiyyətini vurğulayır. Bu tədqiqat şişin mutasiya yükünün əhəmiyyətini və xərçəngin müalicəsində necə rol oynaya biləcəyini göstərir.