Важность мутационной нагрузки опухоли в лечении рака вновь подтверждена

Многим пациентам с диагнозом рака важно понимать новейшие варианты лечения и клинические исследования. Сегодня я расскажу о работе, изучающей у пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек, то есть иммунотерапию, при распространенном раке, связь между мутационной нагрузкой опухоли (TMB) и результатами лечения.

TMB показывает, сколько мутаций содержится в ДНК опухоли. То, что у пациентов с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) выживаемость при иммунотерапии лучше, чем при низкой (TMB-L), было показано ранее .

Таким образом, TMB — опухоль-агностический, то есть не зависящий от ткани, биомаркер. Препараты, нацеленные на генетические изменения раковой клетки независимо от органа происхождения опухоли, называют опухоль-агностическими . Число получивших такое одобрение онкологических препаратов растет.

Тканенезависимые биомаркеры и соответствующие одобрения FDA

Первое одобрение FDA для этой цели получил в 2017 году пембролизумаб для опухолей MSI-H или dMMR — иммунотерапевтический препарат Keytruda. С этим одобрением первыми опухоль-агностическими биомаркерами стали статусы MSI-H и dMMR.

Одобрения FDA независимо от ткани происхождения опухоли можно перечислить следующим образом:

1. 2017: пембролизумаб (Keytruda) — при опухолях MSI-H или dMMR.
2. 2018: ларотректиниб (Vitrakvi) — при слияниях генов NTRK.
3. 2019: энтректиниб (Rozlytrek) — при генетических изменениях NTRK.
4. 2020: пембролизумаб (Keytruda) — для всех пациентов с солидными, то есть органными, опухолями с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H).
5. 2022: комбинация траметиниба (Mekinist) и дабрафениба (Tafinlar) — при опухолях с мутацией BRAF.
6. 2022: селперкатиниб (Retevmo) — при опухолях с положительным статусом слияния RET

Таким образом, в онкологии появились 5 опухоль-агностических биомаркеров (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF и RET) и 5 разных схем лечения.

Исследование Tempus

В работе, опубликованной 2 мая 2023 года в JAMA Network Open , использовались данные пациентов из базы онкогенетической компании Tempus, охватывающей около 300 онкологических центров. В анализ вошли пациенты с распространенными солидными опухолями тканей и органов, прошедшие тестирование методом секвенирования нового поколения Tempus xT в 2018–2022 годах. У них были восемь разных типов рака, и в первой или второй линии их лечили иммунотерапевтическими препаратами, одобренными FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Основная конечная точка — различие общей выживаемости между TMB-H (≥ 10 mut/mb) и TMB-L.

Всего в исследование включили 674 пациента. Средний возраст составлял 69,4 года, 40,2% были женщинами, 64,5% — белыми. Среди самых частых видов рака были мелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, 49%), рак мочевого пузыря (22%) и плоскоклеточный рак головы и шеи (14,8%).

• Всего у 30,6% пациентов (206 человек) были опухоли TMB-H.
• Во всей оцениваемой группе медиана наблюдения составила 7,2 месяца.
• Общая выживаемость пациентов с TMB-H была значительно лучше, чем с TMB-L: 17,4 месяца против 12,7 месяца (отношение рисков [HR] = 0,72, верхняя 95% доверительная граница [UCB] = 0,91, P = 0,01).
• В подгруппе из 403 пациентов, получивших иммунотерапию после теста TMB, медиана наблюдения составляла 9,4 месяца. При TMB-H (135 пациентов, 33,5%) по сравнению с TMB-L были значительно лучше общая выживаемость (медиана = 32,8 месяца против 14,9 месяца), выживаемость без прогрессирования и время до прогрессирования заболевания.
• В этой подгруппе преимущество общей выживаемости при TMB-H наблюдалось независимо от использованного иммунотерапевтического препарата. Большинство пациентов, 339 человек, получали пембролизумаб. Вывод сохранялся и в анализе с поправкой на экспрессию PD-L1 и статус микросателлитной стабильности.
• Однако у 43 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи показатели 1-летней общей выживаемости существенно не различались между TMB-H и TMB-L. При опухолях головы и шеи PD-L1 может лучше предсказывать ответ на иммунотерапию, чем TMB.

Таким образом, исследование подтверждает, что у получающих иммунотерапию пациентов с распространенными солидными опухолями клинические результаты при TMB-H значительно лучше, чем при TMB-L, и подчеркивает важность TMB как биомаркера иммунотерапии. Работа показывает значение мутационной нагрузки опухоли и ее возможную роль в лечении рака.