Главное достижение 2023 года — иммунотерапия при операбельном раке лёгкого

2023 год стал важным переломным моментом в лечении операбельного рака лёгкого. В этом году в лечении операбельного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) были представлены важные клинические исследования с применением иммунотерапевтических препаратов класса ингибиторов иммунных контрольных точек .

Начатая до операции иммунотерапия у ранее не получавших лечения пациентов преследует две важные цели:

1. Сильнее уменьшить первичную опухоль, чтобы облегчить её более эффективное хирургическое удаление.
2. Обеспечить распознавание опухоли иммунной системой и запустить системный противоопухолевый иммунный ответ.

Таким образом, иммунотерапия направлена на снижение риска рецидива после операции.

Современные клинические исследования иммунотерапии при операбельном НМРЛ:

• IMpower010 (атезолизумаб),
• AEGEAN (дурвалумаб),
• CheckMate 77T (ниволумаб),
• CheckMate 816 (ниволумаб),
• KEYNOTE-671 (пембролизумаб) и
• Neotorch (торипалимаб).

Мы уже знали об эффективности иммунотерапии при распространённом раке лёгкого, но эти исследования показали её эффективность и при лечении раннего рака лёгкого.

В большинстве этих клинических исследований срок наблюдения короткий, и основное внимание уделялось бессобытийной выживаемости (EFS = event free survival). Также изучали потенциальное прогностическое значение выраженного патоморфологического ответа (mPR = major pathologic response) и полного патоморфологического ответа (pCR = pathologic complete response).

В большинстве исследований иммунотерапию добавляли к химиотерапии в неоадъювантном, то есть предоперационном, или периоперационном периоде — до и после операции.

Краткие результаты исследований

IMpower010 — единственное исследование, в котором в адъювантном, то есть послеоперационном, периоде сравнивали сочетание атезолизумаба с химиотерапией и одну химиотерапию. Недавно опубликованы результаты первого промежуточного анализа общей выживаемости: после медианы наблюдения 45,3 месяца пользы для общей выживаемости во всей исследуемой группе не выявлено. Лишь в подгруппе с PD-L1 50% и выше смертность снизилась на 57%. После этого исследования атезолизумаб стал первой иммунотерапией, одобренной FDA 15 октября 2021 года для адъювантного лечения НМРЛ стадии 2–3A с PD-L1 ≥ 1% в опухолевых клетках.

AEGEAN — периоперационное испытание дурвалумаба в сочетании с химиотерапией в неоадъювантном периоде. Первичными конечными точками были EFS и pCR. При добавлении дурвалумаба к химиотерапии отношение рисков для EFS составило 0,68.

Выражение «отношение рисков для EFS 0,68» означает, что добавление дурвалумаба снизило на 32% риск нежелательных событий — ухудшения состояния из-за рака, рецидива или смерти — по сравнению с контрольной группой без дурвалумаба.

Частота pCR составила 17,2% при дурвалумабе против 4,3% при плацебо, а mPR — 33,3% у получавших дурвалумаб против 12,3% у получавших плацебо.

CheckMate 816 — единственное испытание, в котором ниволумаб добавляли к химиотерапии в неоадъювантном периоде. После операции разрешались дополнительная химиотерапия или лучевая терапия, но они не были обязательными. Имелись две совместные первичные конечные точки: EFS и mPR. При наблюдении не менее 21 месяца отношение рисков для EFS составляло 0,63, что было статистически значимо. Частота pCR — 24% против 2,2% в пользу добавления ниволумаба к химиотерапии; польза наблюдалась во всех подгруппах. Интересно, что у пациентов с pCR отношение рисков для EFS составляло 0,13.

CheckMate 77T имеет дизайн, похожий на CheckMate 816, но в рамках периоперационного подхода ниволумаб добавляли и в адъювантном периоде. При медиане наблюдения 25,4 месяца отношение рисков для EFS составляло 0,58: улучшение на 5 пунктов относительно CheckMate 816, возможно связанное с добавлением адъювантного ниволумаба, однако с присущими межисследовательскому сравнению ограничениями. Частота pCR составила 25,3%, что весьма похоже на CheckMate 816; в подгруппе с достигнутым pCR отношение рисков для EFS составляло 0,33.

KEYNOTE-671 оценивало пембролизумаб с химиотерапией в периоперационном дизайне, похожем на CheckMate 77T. При медиане наблюдения 25,2 месяца отношение рисков для EFS составило 0,58. mPR наблюдался у 30,2% пациентов в группе пембролизумаба с химиотерапией и у 11% в группе плацебо. Частота pCR — 18,1% против 4% в пользу пембролизумаба. На момент публикации данных статистически значимых различий общей выживаемости не было: данные ещё не созрели и требовали более длительного наблюдения; кривые выживаемости имели тенденцию расходиться примерно на 24-м месяце.

Neotorch — китайское испытание с участием китайских пациентов с операбельным НМРЛ. Торипалимаб — моноклональное антитело против PD-1. В периоперационном испытании III фазы Neotorch торипалимаб с химиотерапией на основе платины и последующей поддерживающей терапией торипалимабом сравнивали с химиотерапией. Совместные первичные конечные точки — EFS и mPR. В промежуточном анализе при медиане наблюдения 18,3 месяца отношение рисков для EFS составило 0,40, mPR — 48,5% против 8,4%, pCR — 24,8% против 1%; преимущество торипалимаба отмечалось во всех подгруппах.

Ниже приведено непрямое сравнение результатов исследований:

Заключение

В 2023 году опубликовано много важных исследований эффективности иммунотерапии при раннем и операбельном немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ). Они последовательно продемонстрировали пользу и безопасность иммунотерапии, в том числе в сочетании с хирургией. Наблюдалось заметное улучшение EFS — бессобытийной выживаемости. mPR — выраженный патоморфологический ответ — и pCR — полный патоморфологический ответ — оценивались как важные показатели успеха. Более длительное наблюдение позволит лучше понять влияние на общую выживаемость. Детальный патоморфологический анализ опухоли, передовые биоинформатические исследования и открытие новых биомаркеров имеют решающее значение для прогнозирования успеха лечения.

Таким образом, добавление иммунотерапии к лечению операбельного немелкоклеточного рака лёгкого становится новым стандартом терапии.