2023 წლის უმნიშვნელოვანესი მიღწევა: იმუნოთერაპია ოპერაბელური ფილტვის კიბოს დროს
ამ სტატიაში
2023 წელი ოპერაბელური ფილტვის კიბოს მკურნალობაში მნიშვნელოვანი გარდატეხა იყო. ამ წელს ოპერაბელური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მკურნალობაში იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორთა კლასის იმუნოთერაპიების გამოყენების რამდენიმე მნიშვნელოვანი კლინიკური კვლევა გამოქვეყნდა.
ოპერაციამდე დაწყებული ეს მეთოდები მანამდე უმკურნალებელ პაციენტებში ორ მნიშვნელოვან მიზანს ემსახურება:
- ძირითადი სიმსივნის მეტად შემცირებას, რათა მისი ოპერაციული მოცილება უფრო მარტივი და ეფექტიანი იყოს;
- იმუნური სისტემის მიერ სიმსივნის ამოცნობასა და სისტემური სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის გამოწვევას.
ამ გზით იმუნოთერაპია ოპერაციის შემდეგ კიბოს განმეორების რისკის შემცირებას ისახავს მიზნად.
ოპერაბელურ KHDAK-ში იმუნოთერაპიის შემსწავლელი ახალი კლინიკური კვლევებია:
- IMpower010 (atezolizumab),
- AEGEAN (durvalumab),
- CheckMate 77T (nivolumab),
- CheckMate 816 (nivolumab),
- KEYNOTE-671 (pembrolizumab) და
- Neotorch (toripalimab).
უკვე ვიცოდით, რომ იმუნოთერაპია შორსწასული ფილტვის კიბოს დროს ეფექტიანია, თუმცა ამ კვლევებმა ადრეული სტადიის მკურნალობაშიც მისი ეფექტიანობა აჩვენა.
ამ კვლევების უმეტესობის დაკვირვების პერიოდი მოკლეა და ყურადღება მოვლენის გარეშე გადარჩენაზე (EFS= event free survival) იყო გამახვილებული. ასევე შეისწავლეს მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხის (mPR= major pathologic response) ან სრული პათოლოგიური პასუხის (pCR= pathologic complete response) შესაძლო პროგნოზული ღირებულება.
- Event-Free Survival (EFS) მოვლენის გარეშე გადარჩენაა: დრო, რომელსაც კიბოს მკურნალობისას პაციენტი ისეთი არასასურველი მოვლენის გარეშე ატარებს, როგორიცაა პროგრესირება, განმეორება ან სიკვდილი.
- Major Pathologic Response (mPR) მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხია. იგი აღნიშნავს კიბოს მკურნალობის შემდეგ ოპერაციით ამოღებულ სიმსივნურ ქსოვილში დარჩენილი კიბოს უჯრედების რაოდენობის მნიშვნელოვნად შემცირებას.
- Pathologic Complete Response (pCR) სრული პათოლოგიური პასუხია. იგი ნიშნავს მკურნალობის შემდეგ ოპერაციით ამოღებულ სიმსივნურ ქსოვილში კიბოს უჯრედების სრულ გაქრობას.
ამ კვლევების უმეტესობაში იმუნოთერაპია ქიმიოთერაპიას ემატებოდა ნეოადიუვანტურ (ოპერაციამდე) ან პერიოპერაციულ (ოპერაციამდე და ოპერაციის შემდეგ) პერიოდში.
ადრეული სტადიის ფილტვის კიბოში იმუნოთერაპიის გამოყენების FDA-ს არსებული დამტკიცებები შემდეგია:
| მოქმედი ნივთიერება (შეფუთვის სახელი) | კლინიკური კვლევა | FDA-ს დამტკიცების თარიღი | გამოყენების სფერო | კვლევის დეტალები | შედეგები |
| Atezolizumab (Tecentriq) | IMpower010 | 15.10.2021 | ადიუვანტური დამტკიცება. PD-L1 ≥ 1%, II-3A სტადიის KHDAK-ის მქონე პაციენტებში პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ. | რანდომიზებული, მრავალცენტრული, ღია კვლევა 1005 პაციენტით. | მოვლენის გარეშე გადარჩენა (EFS): atezolizumab-ის ჯგუფში მედიანა მიღწეული არ იყო; საკონტროლო ჯგუფში — 35,3 თვე. კიბოს განმეორების რისკი 44%-ით შემცირდა. |
| Nivolumab (Opdivo) | CHECKMATE-816 | 04.03.2022 | ნეოადიუვანტური დამტკიცება. რეზექტაბელური (სიმსივნე ≥4 cm ან კვანძების დადებითი) KHDAK-ის მქონე პაციენტებში. | რანდომიზებულ, ღია კვლევაში 358 პაციენტი ჩართეს. | EFS: Nivolumab-ისა და ქიმიოთერაპიის ჯგუფში მედიანურად 31,6 თვე, მხოლოდ ქიმიოთერაპიის ჯგუფში — 20,8 თვე. სრული პათოლოგიური პასუხი 24% (nivolumab+ქიმიოთერაპია) იყო, წინააღმდეგ 2,2%-ისა (მხოლოდ ქიმიოთერაპია). |
| Pembrolizumab (Keytruda) | KEYNOTE-091 | 27.01.2023 | ადიუვანტური დამტკიცება. IB, II ან IIIA სტადიის KHDAK-ის მქონე პაციენტებში. | რანდომიზებული, სამმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებული კვლევა 1177 პაციენტით. | EFS: Pembrolizumab-ის ჯგუფში მედიანურად 58,7 თვე, პლაცებოს ჯგუფში — 34,9 თვე. |
| Pembrolizumab (Keytruda) | KEYNOTE-671 | 16.10.2023 | პერიოპერაციული დამტკიცება. რეზექტაბელური (სიმსივნე ≥4 cm ან კვანძების დადებითი) KHDAK-ის მქონე პაციენტებში. | რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებული კვლევა 797 პაციენტით. | საერთო გადარჩენა და EFS: Pembrolizumab-ის ჯგუფში მედიანები ჯერ მიღწეული არ იყო, პლაცებოს ჯგუფში EFS 17 თვე იყო. კიბოს პროგრესირების, განმეორების ან სიკვდილის რისკი 42%-ით შემცირდა. |
| Durvalumab (Imfinzi) | AEGEAN | 15.08.2024 | პერიოპერაციული დამტკიცება. რეზექტაბელური (სიმსივნე ≥4 cm და/ან კვანძების დადებითი) KHDAK-ის მქონე პაციენტებში. | რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებული კვლევა 802 პაციენტით. | EFS-ის მედიანა durvalumab-ის ჯგუფში მიღწეული არ იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი 25,9 თვე იყო. კიბოს პროგრესირების, განმეორების ან სიკვდილის რისკი 32%-ით შემცირდა. pCR მაჩვენებლები 17% იყო, წინააღმდეგ 4,3%-ისა. |
კვლევების შედეგების შეჯამება
IMpower010 ერთადერთი კვლევაა, სადაც ადიუვანტურ (ოპერაციის შემდგომ) პირობებში atezolizumab-ისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია მხოლოდ ქიმიოთერაპიას შეადარეს. საერთო გადარჩენის პირველი შუალედური ანალიზი ახლახან გამოქვეყნდა და მედიანურად 45,3-თვიანი დაკვირვების შემდეგ მთელ ჯგუფში საერთო გადარჩენის სარგებელი არ აჩვენა. მხოლოდ PD-L1 50% ან მეტი მქონე ქვეჯგუფში აჩვენა სიკვდილიანობის 57%-ით შემცირება. ამ კვლევის შემდეგ atezolizumab გახდა პირველი იმუნოთერაპია, რომელმაც 2021 წლის 15 ოქტომბერს FDA-ს დამტკიცება მიიღო 2 – 3A სტადიის KHDAK-ის ადიუვანტური მკურნალობისთვის, როცა სიმსივნური უჯრედების PD-L1 ≥ 1%-ია.
AEGEAN პერიოპერაციული კვლევაა, სადაც durvalumab ნეოადიუვანტურ პირობებში ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში გამოიყენეს. ძირითადი საბოლოო წერტილები EFS და pCR იყო. Durvalumab-ის დამატებისას EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,68 იყო.
აქ „EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,68“ ნიშნავს, რომ durvalumab-ის დამატებით კიბოთი გამოწვეული ჯანმრთელობის გაუარესების, განმეორების ან სიკვდილის მსგავსი არასასურველი მოვლენების რისკი მის გარეშე საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით 32%-ით შემცირდა.
pCR მაჩვენებელი durvalumab-ის ჯგუფში 17,2% იყო, პლაცებოს ჯგუფში — 4,3%; mPR კი durvalumab-ის მიმღებებში 33,3%, პლაცებოს მიმღებებში — 12,3% იყო.
CheckMate 816 ერთადერთი კვლევაა, სადაც nivolumab ნეოადიუვანტურ პირობებში ქიმიოთერაპიას დაუმატეს. ოპერაციის შემდეგ დამატებითი ქიმიო- ან რადიოთერაპია ნებადართული იყო, თუმცა სავალდებულო არ ყოფილა. ორი თანაბარი ძირითადი საბოლოო წერტილი ჰქონდა: EFS და mPR. სულ მცირე 21-თვიანი დაკვირვებით EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,63 იყო, რაც სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი აღმოჩნდა. pCR nivolumab-ის დამატების სასარგებლოდ 24% იყო, წინააღმდეგ 2,2%-ისა, და ეს სარგებელი ყველა ქვეჯგუფში გამოვლინდა. საინტერესოა, რომ pCR-ის მქონე პაციენტებში EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,13 იყო.
CheckMate 77T CheckMate 816-ის მსგავსი დიზაინი აქვს, თუმცა პერიოპერაციული მიდგომის ფარგლებში nivolumab ადიუვანტურადაც დაემატა. მედიანურად 25,4-თვიანი დაკვირვებით EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,58 იყო (CheckMate 816-თან შედარებით 5 პუნქტით გაუმჯობესება, რაც შესაძლოა დამატებულ ადიუვანტურ nivolumab-ს უკავშირდებოდეს, თუმცა კვლევათაშორისი შედარების ბუნებრივი შეზღუდვებით). pCR 25,3% იყო, საკმაოდ მსგავსი CheckMate 816-ისა; pCR-ის მიღწევის ქვეჯგუფში EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,33 იყო.
KEYNOTE-671 pembrolizumab-სა და ქიმიოთერაპიას CheckMate 77T-ის მსგავს პერიოპერაციულ დიზაინში ცდიდა. მედიანურად 25,2-თვიანი დაკვირვებით EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,58 იყო. Pembrolizumab-ისა და ქიმიოთერაპიის ჯგუფში mPR პაციენტების 30,2%-ს, პლაცებოს ჯგუფში კი 11%-ს აღენიშნა. pCR pembrolizumab-ის სასარგებლოდ 18,1% იყო, წინააღმდეგ 4%-ისა. მონაცემთა გამოქვეყნებისას საერთო გადარჩენაში სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ ჩანდა; მონაცემები ჯერ მომწიფებული არ იყო და უფრო ხანგრძლივ დაკვირვებას საჭიროებდა. გადარჩენის მრუდები დაახლოებით 24. თვეში განცალკევების ტენდენციას აჩვენებდა.
Neotorch ჩინური კვლევაა, რომელიც ოპერაბელური KHDAK-ის მქონე ჩინელ პაციენტებს მოიცავდა. Toripalimab anti–PD-1 მონოკლონური ანტისხეულია. Neotorch-ის III ფაზის პერიოპერაციულ კვლევაში ქიმიოთერაპიას შეადარეს toripalimab-ის კომბინაცია პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან, რომელსაც toripalimab-ის შემანარჩუნებელი თერაპია მოჰყვებოდა. EFS და mPR თანაბარი ძირითადი საბოლოო წერტილები იყო. მედიანურად 18,3-თვიანი დაკვირვებით შუალედურ ანალიზში EFS-ის საფრთხეთა თანაფარდობა 0,40 იყო, mPR 48,5%, წინააღმდეგ 8,4%-ისა, ხოლო pCR 24,8%, წინააღმდეგ 1%-ისა; ყველა ქვეჯგუფში toripalimab-ის უპირატესობა გამოვლინდა.
ქვემოთ კვლევების შედეგების არაპირდაპირი შედარება ჩანს:
დასკვნა
2023 წელს ადრეული სტადიისა და ოპერაბელური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) დროს იმუნოთერაპიის ეფექტიანობაზე მრავალი მნიშვნელოვანი კვლევა გამოქვეყნდა. მათ იმუნოთერაპიის სარგებელი და უსაფრთხოება, ოპერაციის ჩათვლით, თანმიმდევრულად აჩვენა. EFS-ის (მოვლენის გარეშე გადარჩენის) მაჩვენებლები აშკარად გაუმჯობესდა. mPR (მნიშვნელოვანი პათოლოგიური პასუხი) და pCR (სრული პათოლოგიური პასუხი) წარმატების მნიშვნელოვან მაჩვენებლებად შეფასდა. უფრო ხანგრძლივი დაკვირვება საერთო გადარჩენაზე გავლენის უკეთ გაგებაში დაგვეხმარება. სიმსივნის დეტალურ პათოლოგიურ ანალიზს, მოწინავე ბიოინფორმატიკულ კვლევებსა და ახალი ბიომარკერების აღმოჩენას მკურნალობის წარმატების პროგნოზირებისთვის კრიტიკული მნიშვნელობა აქვს.
შედეგად, ოპერაბელური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მკურნალობაში იმუნოთერაპიის დამატება უკვე მკურნალობის ახალ სტანდარტად იქცევა.
წყაროები
2. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(18):1672-1684.
3. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
4. Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. LBA1 - CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. ნაშრომი წარდგენილია: 2023 ESMO კონგრესი; 20–24 ოქტომბერი, 2023; მადრიდი, ესპანეთი. აბსტრაქტი LBA1.
5. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.
6. Lu S, Wu L, Zhang W, et al. Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III NEOTORCH study. ნაშრომი წარდგენილია: 2023 ASCO Plenary Series; 20 აპრილი, 2023. აბსტრაქტი 425126.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.