კიბოს მკურნალობაში სიმსივნური მუტაციური ტვირთის მნიშვნელობა კიდევ ერთხელ დადასტურდა

კიბოს დიაგნოზის მქონე ბევრი პაციენტისთვის მნიშვნელოვანია უახლესი მკურნალობის არჩევანისა და კლინიკური კვლევების გაგება. დღეს ერთ კვლევაზე გესაუბრებით; ის იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებით — ანუ იმუნოთერაპიით ნამკურნალებ შორსწასული კიბოს მქონე პაციენტებში სიმსივნურ მუტაციურ ტვირთსა (TMB) და შედეგებს შორის კავშირს იკვლევს.

TMB განსაზღვრავს, რამდენი მუტაციაა სიმსივნის DNA-ში. სიმსივნური მუტაციური ტვირთის მაღალი მაჩვენებლის (TMB-H) მქონე პაციენტებში დაბალი მაჩვენებლის (TMB-L) მქონეებთან შედარებით იმუნოთერაპიით უკეთესი გადარჩენა მანამდეც იყო ნაჩვენები.

ამგვარად, TMB სიმსივნის აგნოსტიკური, ანუ ქსოვილისგან დამოუკიდებელი ბიომარკერია. წამლებს, რომლებიც კიბოს წარმოშობის ორგანოსგან დამოუკიდებლად კიბოს უჯრედისთვის სპეციფიკურ გენეტიკურ ცვლილებებს უმიზნებს, სიმსივნის აგნოსტიკურს ვუწოდებთ. ამ გზით დამტკიცებული ონკოლოგიური წამლების რაოდენობა იზრდება.

ქსოვილისგან დამოუკიდებელი ბიომარკერები და FDA-ის დამტკიცების პირობები

ამ მიზნით FDA-ის პირველი დამტკიცება 2017 წელს MSI-H ან dMMR სიმსივნეების მქონე პაციენტებისთვის იმუნოთერაპიულ პემბროლიზუმაბს (Keytruda) მიეცა. ამ დამტკიცებით პირველი სიმსივნის აგნოსტიკური ბიომარკერები MSI-H და dMMR სტატუსები გახდა.

სიმსივნის წარმოშობის ქსოვილისგან დამოუკიდებელი FDA-ის დამტკიცებები შეიძლება ასე ჩამოვთვალოთ:

1. 2017: პემბროლიზუმაბი (Keytruda) — MSI-H ან dMMR სიმსივნეებისთვის.
2. 2018: ლაროტრექტინიბი (Vitrakvi) — NTRK გენური შერწყმებისთვის.
3. 2019: ენტრექტინიბი (Rozlytrek) — NTRK გენეტიკური ცვლილებებისთვის.
4. 2020: პემბროლიზუმაბი (Keytruda) — სიმსივნური მუტაციური ტვირთის მაღალი მაჩვენებლის (TMB-H) მქონე ყველა სოლიდური/ორგანული სიმსივნის პაციენტისთვის.
5. 2022: ტრამეტინიბისა (Mekinist) და დაბრაფენიბის (Tafinlar) კომბინაცია — BRAF მუტაციის მქონე სიმსივნეებისთვის.
6. 2022: სელპერკატინიბი (Retevmo) — RET შერწყმა-დადებითი სიმსივნეებისთვის.

ამგვარად, ონკოლოგიაში სიმსივნის აგნოსტიკური 5 ბიომარკერი (MSI-H/dMMR, NTRK-ები, TMB-H, BRAF და RET) და მკურნალობის 5 განსხვავებული რეჟიმი გვაქვს.

Tempus კვლევა

2023 წლის 2 მაისს JAMA Network Open ჟურნალში გამოქვეყნებულმა კვლევამ გამოიყენა პაციენტების ინფორმაცია ონკოლოგიური გენეტიკის კომპანია Tempus-ის მონაცემთა ბაზიდან, რომელიც დაახლოებით 300 ონკოლოგიურ ცენტრს მოიცავს. ანალიზში შევიდნენ შორსწასული სოლიდური, ანუ ქსოვილისა და ორგანოს წარმოშობის სიმსივნის მქონე პაციენტები, რომლებმაც 2018-დან 2022 წლამდე ახალი თაობის სეკვენირების (Tempus xT) ტესტი ჩაიტარეს. მათ კიბოს რვა განსხვავებული ტიპი ჰქონდათ და პირველი ან მეორე ხაზით FDA-ის, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის, მიერ დამტკიცებული იმუნოთერაპიით მკურნალობდნენ. კვლევის ძირითადი საზომი იყო TMB-H-სა (≥ 10 mut/mb) და TMB-L-ს შორის საერთო გადარჩენის სხვაობა.

კვლევაში სულ 674 პაციენტი შევიდა. საშუალო ასაკი 69,4 წელი იყო, 40,2% ქალი, ხოლო 64,5% თეთრკანიანი იყო. ყველაზე გავრცელებული ტიპები იყო წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (KHDAK, 49%), შარდის ბუშტის კიბო (22%) და თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო (14,8%).

• სულ პაციენტების 30,6%-ს (206 პაციენტი) TMB-H კიბო ჰქონდა.
• სრული შესაფასებელი პაციენტების ჯგუფში დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 7,2 თვე იყო.
• TMB-H ჯგუფის პაციენტებში საერთო გადარჩენა TMB-L ჯგუფთან შედარებით მნიშვნელოვნად უკეთესი იყო: 17,4 თვე წინააღმდეგ 12,7 თვისა (რისკების თანაფარდობა [HR] = 0,72, ზედა 95% სანდოობის ზღვარი [UCB] = 0,91, P = 0,01).
• TMB ტესტის შემდეგ იმუნოთერაპიის მიმღები 403 პაციენტის ქვეჯგუფში დაკვირვების მედიანა 9,4 თვე იყო. TMB-H კიბოს მქონე პაციენტებს (135 პაციენტი, 33,5%) TMB-L-თან შედარებით მნიშვნელოვნად უკეთესი საერთო გადარჩენა (მედიანა = 32,8 თვე წინააღმდეგ 14,9 თვისა), პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა და დაავადების პროგრესირებამდე დრო ჰქონდათ.
• ამ ქვეჯგუფში TMB-H კიბოს მქონე პაციენტების საერთო გადარჩენის სარგებელი გამოყენებული იმუნოთერაპიული წამლის მიუხედავად დაფიქსირდა. პაციენტების უმეტესობას (339 პირს) პემბროლიზუმაბი ჰქონდა მიღებული. ეს ასევე მართებული იყო ანალიზში, რომელიც PD-L1 ექსპრესიისა და მიკროსატელიტური სტაბილურობის სტატუსის მიხედვით კორექტირებას მოიცავდა.
• თუმცა თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე 43 პაციენტში 1-წლიანი საერთო გადარჩენის მაჩვენებლებს TMB-H-სა და TMB-L-ს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ უჩვენებია. თავისა და კისრის კიბოში PD-L1 შეიძლება TMB-ზე უკეთესი ბიომარკერი იყოს იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის.

შედეგად, კვლევა ადასტურებს, რომ იმუნოთერაპიით ნამკურნალებ შორსწასული სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტებში TMB-H კიბოს TMB-L-თან შედარებით მნიშვნელოვნად უკეთესი კლინიკური შედეგები აქვს, და ხაზს უსვამს TMB-ის, როგორც იმუნოთერაპიული ბიომარკერის, მნიშვნელობას. ეს კვლევა აჩვენებს სიმსივნური მუტაციური ტვირთის მნიშვნელობასა და შესაძლო როლს კიბოს მკურნალობაში.