Die Bedeutung der Tumormutationslast für die Krebstherapie erneut bestätigt

Für viele Menschen mit einer Krebsdiagnose ist es wichtig, die neuesten Behandlungsoptionen und klinischen Studien zu verstehen. Heute möchte ich eine Studie vorstellen, die bei fortgeschrittenem Krebs unter Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, also Immuntherapie, den Zusammenhang zwischen der Tumormutationslast (TMB) und den Behandlungsergebnissen untersucht.

Die TMB beschreibt, wie viele Mutationen in der DNA eines Tumors vorliegen. Dass Patienten mit hoher Tumormutationslast (TMB-H) unter Immuntherapie länger leben als Patienten mit niedriger Tumormutationslast (TMB-L), war bereits zuvor gezeigt worden.

Damit ist die TMB ein tumoragnostischer, also gewebeunabhängiger Biomarker. Medikamente, die unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses auf spezifische genetische Veränderungen der Krebszellen zielen, nennen wir tumoragnostisch. Die Zahl der auf diese Weise zugelassenen Krebsmedikamente nimmt zu.

Gewebeunabhängige Biomarker und ihre FDA-zugelassenen Anwendungen

Die erste FDA-Zulassung für diesen Zweck erhielt die Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda) 2017 für Tumoren mit MSI-H oder dMMR. Mit dieser Zulassung wurden MSI-H und dMMR zu den ersten tumoragnostischen Biomarkern.

FDA-Zulassungen unabhängig vom Ursprungsgewebe des Tumors lassen sich wie folgt auflisten:

1. 2017: Pembrolizumab (Keytruda) – für MSI-H- oder dMMR-Tumoren.
2. 2018: Larotrectinib (Vitrakvi) – für NTRK-Genfusionen.
3. 2019: Entrectinib (Rozlytrek) – für genetische NTRK-Veränderungen.
4. 2020: Pembrolizumab (Keytruda) – für alle Patienten mit soliden beziehungsweise Organtumoren und hoher Tumormutationslast (TMB-H).
5. 2022: Kombination aus Trametinib (Mekinist) und Dabrafenib (Tafinlar) – für BRAF-mutierte Tumoren.
6. 2022: Selpercatinib (Retevmo) – für RET-fusionspositive Tumoren.

Damit gibt es in der Onkologie 5 tumoragnostische Biomarker (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF und RET) und 5 verschiedene Behandlungsschemata.

Die Tempus-Studie

Die am 2. Mai 2023 in JAMA Network Open veröffentlichte Studie nutzte Patientendaten aus der Datenbank des auf Krebsgenetik spezialisierten Unternehmens Tempus, das ungefähr 300 Krebszentren abdeckt. Eingeschlossen waren Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aus Geweben oder Organen, die zwischen 2018 und 2022 eine Next-Generation-Sequenzierung mit Tempus xT erhalten hatten. Sie hatten acht verschiedene Krebsarten und wurden in erster oder zweiter Linie mit von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Immuntherapien behandelt. Der primäre Endpunkt war der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen TMB-H (≥ 10 mut/mb) und TMB-L.

Insgesamt nahmen 674 Patienten teil. Ihr Durchschnittsalter betrug 69,4 Jahre, 40,2% waren Frauen und 64,5% Weiße. Zu den häufigsten Krebsarten gehörten kleinzelliger Lungenkrebs (KHDAK, 49%), Blasenkrebs (22%) und Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (14,8%).

• Insgesamt hatten 30,6% der Patienten (206 Personen) TMB-H-Krebs.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit in der gesamten auswertbaren Gruppe betrug 7,2 Monate.
• Patienten mit TMB-H hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als Patienten mit TMB-L: 17,4 Monate gegenüber 12,7 Monaten (Hazard Ratio [HR] = 0,72; obere 95%-Konfidenzgrenze [UCB] = 0,91; P = 0,01).
• In einer Untergruppe von 403 Patienten, die nach dem TMB-Test eine Immuntherapie erhielten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 9,4 Monate. Patienten mit TMB-H (135 Personen, 33,5%) hatten gegenüber TMB-L ein signifikant besseres Gesamtüberleben (Median = 32,8 Monate gegenüber 14,9 Monaten) sowie ein besseres progressionsfreies Überleben und eine längere Zeit bis zur Krankheitsprogression.
• In dieser Untergruppe zeigte sich der Gesamtüberlebensvorteil bei TMB-H unabhängig vom verwendeten Immuntherapiemedikament. Die meisten Patienten, nämlich 339, hatten Pembrolizumab erhalten. Der Befund blieb auch in einer Analyse bestehen, die PD-L1-Expression und Mikrosatellitenstabilität berücksichtigte.
• Bei den 43 Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom unterschieden sich die Gesamtüberlebensraten nach 1 Jahr dagegen nicht signifikant zwischen TMB-H und TMB-L. Bei Kopf-Hals-Krebs könnte PD-L1 das Ansprechen auf Immuntherapie besser vorhersagen als die TMB.

Die Studie bestätigt, dass Patienten mit fortgeschrittenen soliden TMB-H-Tumoren unter Immuntherapie deutlich bessere klinische Ergebnisse erzielen als Patienten mit TMB-L. Sie unterstreicht damit die Bedeutung der TMB als Immuntherapie-Biomarker und zeigt, welche Rolle die Tumormutationslast in der Krebstherapie spielen kann.