Die wichtigste Entwicklung 2023: Immuntherapie bei operablem Lungenkrebs

Das Jahr 2023 markierte einen wichtigen Wendepunkt bei der Behandlung von operablem Lungenkrebs. Mehrere bedeutende klinische Studien berichteten über die Behandlung von operablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Immuntherapien aus der Klasse der Immuncheckpointhemmer in diesem Jahr.

Diese vor der Operation begonnenen Immuntherapien verfolgen bei zuvor unbehandelten Patienten zwei wichtige Ziele:

1. Den Haupttumor stärker zu verkleinern, damit er operativ leichter und wirksamer entfernt werden kann,
2. Die Erkennung des Tumors durch das Immunsystem und eine systemische Immunantwort gegen den Tumor auszulösen.

So sollen Immuntherapien das Rückfallrisiko nach der Operation verringern.

Zu den aktuellen klinischen Studien mit Immuntherapien bei operablem NSCLC gehören:

• IMpower010 (Atezolizumab),
• AEGEAN (Durvalumab),
• CheckMate 77T (Nivolumab),
• CheckMate 816 (Nivolumab),
• KEYNOTE-671 (Pembrolizumab) und
• Neotorch (Toripalimab).

Die Wirksamkeit von Immuntherapien bei fortgeschrittenem Lungenkrebs war bereits bekannt. Diese Studien zeigten nun auch ihre Wirksamkeit in frühen Stadien.

Die Nachbeobachtungszeit der meisten Studien ist kurz; der Schwerpunkt lag zunächst auf dem ereignisfreien Überleben (EFS = event free survival). Zusätzlich wurde der mögliche Vorhersagewert eines ausgeprägten pathologischen Ansprechens (mPR = major pathologic response) oder eines pathologischen Komplettansprechens (pCR = pathologic complete response) untersucht.

In den meisten Studien wurde die Immuntherapie zusätzlich zur Chemotherapie neoadjuvant (vor der Operation) oder perioperativ (vor und nach der Operation) eingesetzt.

Zusammenfassung der Studienergebnisse

IMpower010 ist die einzige Studie, die adjuvant (nach der Operation) Atezolizumab zusammen mit Chemotherapie mit alleiniger Chemotherapie verglich. Die erste Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben wurde kürzlich veröffentlicht. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 45,3 Monaten zeigte sich in der gesamten Studiengruppe kein Gesamtüberlebensvorteil. Nur in einer Untergruppe mit PD-L1 von mindestens 50% verringerte sich die Sterblichkeit um 57%. Auf Grundlage dieser Studie erhielt Atezolizumab am 15. Oktober 2021 als erste Immuntherapie die FDA-Zulassung zur adjuvanten Behandlung von NSCLC im Stadium 2–3A mit PD-L1 ≥ 1% in den Tumorzellen.

AEGEAN ist eine perioperative Studie mit Durvalumab in Kombination mit Chemotherapie im neoadjuvanten Setting. Primäre Endpunkte waren EFS und pCR. Durch die Ergänzung der Chemotherapie mit Durvalumab wurde eine EFS-Hazard-Ratio von 0,68 ermittelt.

Die Angabe „EFS-Hazard-Ratio 0,68“ bedeutet, dass die Ergänzung mit Durvalumab das Risiko unerwünschter Ereignisse wie krebsbedingter Verschlechterung des Gesundheitszustands, Rückfall oder Tod gegenüber dem Kontrollarm ohne Durvalumab um 32% verringerte.

Die pCR-Rate betrug mit Durvalumab 17,2% gegenüber 4,3% mit Placebo. Ein mPR erreichten 33,3% der mit Durvalumab behandelten Patienten gegenüber 12,3% unter Placebo.

CheckMate 816 ist die einzige Studie, in der Nivolumab neoadjuvant zur Chemotherapie hinzugefügt wurde. Nach der Operation waren zusätzliche Chemotherapie oder Bestrahlung erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Es gab zwei gleichrangige primäre Endpunkte: EFS und mPR. Nach mindestens 21 Monaten Nachbeobachtung betrug die EFS-Hazard-Ratio 0,63 und war statistisch signifikant. Die pCR-Rate lag zugunsten der zusätzlichen Nivolumab-Behandlung bei 24% gegenüber 2,2%; der Vorteil zeigte sich in allen Untergruppen. Interessanterweise betrug die EFS-Hazard-Ratio bei Patienten mit pCR 0,13.

CheckMate 77T hat ein ähnliches Design wie CheckMate 816, ergänzt Nivolumab jedoch auch adjuvant im Rahmen eines perioperativen Ansatzes. Nach median 25,4 Monaten Nachbeobachtung beträgt die EFS-Hazard-Ratio 0,58. Dies ist gegenüber CheckMate 816 eine Verbesserung um 5 Punkte, die möglicherweise auf das zusätzliche adjuvante Nivolumab zurückzuführen ist, allerdings mit den natürlichen Grenzen eines studienübergreifenden Vergleichs. Die pCR-Rate liegt bei 25,3% und ist damit der in CheckMate 816 sehr ähnlich. In der Untergruppe mit pCR beträgt die EFS-Hazard-Ratio 0,33.

KEYNOTE-671 untersuchte Pembrolizumab plus Chemotherapie in einem perioperativen Design ähnlich CheckMate 77T. Nach median 25,2 Monaten Nachbeobachtung beträgt die EFS-Hazard-Ratio 0,58. Ein mPR wurde bei 30,2% der Patienten unter Pembrolizumab plus Chemotherapie gegenüber 11% im Placeboarm beobachtet. Die pCR-Raten betrugen zugunsten von Pembrolizumab 18,1% gegenüber 4%. Bei Veröffentlichung der Daten zeigte sich noch kein statistisch signifikanter Unterschied beim Gesamtüberleben. Die Daten waren noch nicht ausgereift und erfordern längere Nachbeobachtung; die Überlebenskurven begannen sich etwa im 24. Monat zu trennen.

Neotorch ist eine chinesische Studie mit chinesischen Patienten mit operablem NSCLC. Toripalimab ist ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper. In der perioperativen Phase-III-Studie Neotorch wurde Toripalimab zusammen mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von einer Toripalimab-Erhaltungstherapie, mit Chemotherapie verglichen. EFS und mPR waren gleichrangige primäre Endpunkte. Die Zwischenanalyse nach median 18,3 Monaten Nachbeobachtung ergab eine EFS-Hazard-Ratio von 0,40, mPR-Raten von 48,5% gegenüber 8,4% und pCR-Raten von 24,8% gegenüber 1%. In allen Untergruppen zeigte sich eine Überlegenheit zugunsten von Toripalimab.

Nachfolgend ist ein indirekter Vergleich der Studienergebnisse dargestellt:

Fazit

Im Jahr 2023 wurden viele wichtige Untersuchungen zur Wirksamkeit von Immuntherapien bei frühem, operablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) veröffentlicht. Sie belegten konsistent den Nutzen und die Sicherheit der Immuntherapie, auch im Zusammenhang mit einer Operation. Es zeigten sich deutliche Verbesserungen beim ereignisfreien Überleben (EFS). Ausgeprägtes pathologisches Ansprechen (mPR) und pathologisches Komplettansprechen (pCR) wurden als wichtige Erfolgsindikatoren bewertet. Eine längere Nachbeobachtung wird helfen, die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben besser zu verstehen. Detaillierte pathologische Tumoranalysen, fortgeschrittene bioinformatische Untersuchungen und die Entdeckung neuer Biomarker sind für die Vorhersage des Behandlungserfolgs entscheidend.

Die Ergänzung der Behandlung von operablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs durch Immuntherapien entwickelt sich somit zum neuen Therapiestandard.