2023-cü ilin ən mühüm irəliləyişi: Əməliyyat oluna bilən ağciyər xərçəngində immunoterapiya

2023-cü il əməliyyat oluna bilən ağciyər xərçənginin müalicəsində mühüm dönüş nöqtəsi oldu. Həmin il əməliyyat oluna bilən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsində immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları sinfinə aid immunoterapiyaların istifadə olunduğu bir sıra mühüm klinik tədqiqatlar barədə məlumat verildi.

Əməliyyatdan əvvəl başlanan bu immunoterapiya üsulları daha əvvəl heç bir müalicə almamış xəstələrdə iki mühüm məqsədə xidmət edir:

1. Əsas şişi daha çox kiçildərək cərrahi yolla daha asan və səmərəli çıxarılmasını təmin etmək;
2. İmmun sisteminin şişi tanımasını və sistemli şişəleyhinə immun cavabın yaranmasını stimullaşdırmaq.

Beləliklə, immunoterapiyalar əməliyyatdan sonra xərçəngin təkrarlanma riskini azaltmağı hədəfləyir.

Əməliyyat oluna bilən KHDAK-də immunoterapiyaların sınaqdan keçirildiyi aktual klinik tədqiqatlar bunlardır:

• IMpower010 (atezolizumab),
• AEGEAN (durvalumab),
• CheckMate 77T (nivolumab),
• CheckMate 816 (nivolumab),
• KEYNOTE-671 (pembrolizumab) və
• Neotorch (toripalimab) tədqiqatları.

İmmunoterapiyaların irəliləmiş mərhələli ağciyər xərçəngində təsirli olduğunu əvvəldən bilirdik. Bu tədqiqatlar isə erkən mərhələli ağciyər xərçənginin müalicəsində də immunoterapiyanın təsirli olduğunu göstərdi.

Bu klinik tədqiqatların çoxunda izləmə müddəti qısadır və hazırkı diqqət hadisəsiz sağqalıma (EFS= event free survival) yönəlmişdi. Bundan əlavə, əhəmiyyətli patoloji cavabın (mPR= major pathologic response) və ya patoloji tam cavabın (pCR= pathologic complete response) potensial proqnostik dəyəri də araşdırıldı.

Bu tədqiqatların çoxunda immunoterapiyalar neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl) və ya perioperativ (əməliyyatdan əvvəl və sonra) dövrdə kimyaterapiyaya əlavə olaraq istifadə edildi.

Tədqiqatların nəticələrinin xülasəsi

IMpower010 tədqiqatı adjuvant (əməliyyatdan sonra) şəraitdə yalnız kimyaterapiya ilə atezolizumab və kimyaterapiyanın birləşməsinin müqayisə edildiyi yeganə sınaqdır. İlk aralıq ümumi sağqalım təhlilinin nəticələri bu yaxınlarda dərc olundu və median 45,3 aylıq izləmədən sonra bütün tədqiqat qrupunda ümumi sağqalım faydası göstərmədi. Yalnız PD-L1 göstəricisi 50% və yuxarı olan xəstələrdən ibarət alt qrupda ölüm göstəricisinin 57% azalmasını göstərdi. Bu tədqiqatdan sonra atezolizumab 15 oktyabr 2021-ci ildə şiş hüceyrələrində PD-L1 dəyəri ≥ 1% olan, 2 – 3A mərhələli KHDAK-nin adjuvant müalicəsi üçün FDA təsdiqi alan ilk immunoterapiya olmuşdu.

AEGEAN neoadjuvant şəraitdə kimyaterapiya ilə birləşdirilən durvalumabın istifadə olunduğu perioperativ sınaqdır. Əsas sonlanma nöqtələri EFS və pCR idi. Kimyaterapiyaya durvalumabın əlavə edilməsi ilə EFS üçün hazard nisbəti 0,68 oldu.

Burada göstərilən “EFS üçün hazard nisbəti 0,68” ifadəsi durvalumabın əlavə edilməsi ilə xəstələrdə xərçəngə görə sağlamlıq vəziyyətinin pisləşməsi, xərçəngin təkrarlanması və ya ölüm kimi arzuolunmaz hadisələrin yaranma riskinin durvalumab əlavə edilməyən nəzarət qrupu ilə müqayisədə 32% azaldığını göstərir.

pCR göstəricisi durvalumab ilə 17,2%, plasebo ilə 4,3%; mPR isə durvalumab ilə müalicə olunan xəstələrdə 33,3%, plasebo ilə müalicə olunanlarda 12,3% idi.

CheckMate 816 nivolumabın neoadjuvant şəraitdə kimyaterapiyaya əlavə edildiyi yeganə sınaqdır. Əməliyyatdan sonra əlavə kimyaterapiyaya və ya radioterapiyaya icazə verilirdi, amma bu, məcburi deyildi. İki birgə əsas sonlanma nöqtəsi vardı: EFS və mPR. Ən azı 21 aylıq izləmədə EFS üçün hazard nisbəti 0,63 idi və statistik baxımdan əhəmiyyətli idi. pCR göstəricisi kimyaterapiyaya nivolumab əlavə edilməsinin xeyrinə 24% və 2,2% oldu; bu fayda bütün alt qruplarda görüldü. Maraqlıdır ki, pCR əldə olunan xəstələrdə EFS üçün hazard nisbəti 0,13 idi.

CheckMate 77T CheckMate 816-ya bənzər dizayna malikdir, lakin perioperativ yanaşmada nivolumab adjuvant şəraitdə də əlavə edildi. Median 25,4 aylıq izləmədə EFS üçün hazard nisbəti 0,58 idi (CheckMate 816 ilə müqayisədə 5 bəndlik yaxşılaşma; ehtimal ki, adjuvant nivolumabın əlavə edilməsinə aid edilə bilər, lakin tədqiqatlararası müqayisənin təbii məhdudiyyətləri nəzərə alınmaqla). pCR göstəricisi 25,3% olub CheckMate 816-da görülənə olduqca bənzər idi; pCR əldə olunan alt qrupda EFS üçün hazard nisbəti 0,33 idi.

KEYNOTE-671 pembrolizumab və kimyaterapiyanı CheckMate 77T-yə bənzər perioperativ dizaynda sınaqdan keçirdi. Median 25,2 aylıq izləmədə EFS üçün hazard nisbəti 0,58 idi. Pembrolizumab və kimyaterapiya qrupundakı xəstələrin 30,2%-ində, plasebo qrupundakıların isə 11%-ində mPR müşahidə edildi. pCR göstəriciləri pembrolizumabın xeyrinə 18,1% və 4% idi. Məlumatlar dərc olunarkən ümumi sağqalım statistik baxımdan əhəmiyyətli fərq göstərmirdi; ümumi sağqalım məlumatları hələ yetkin deyildi və daha uzun izləmə tələb edirdi. Sağqalım əyriləri təxminən 24-cü ayda ayrılmağa meyil göstərirdi.

Neotorch əməliyyat oluna bilən KHDAK-li çinli xəstələri əhatə edən Çin sınağıdır. Toripalimab anti–PD-1 monoklonal anticismidir. Neotorch faza III perioperativ sınağında platin əsaslı kimyaterapiya və ardınca toripalimabla saxlayıcı müalicə ilə birləşdirilən toripalimab kimyaterapiya ilə müqayisə edildi. EFS və mPR birgə əsas sonlanma nöqtələridir. Median 18,3 aylıq izləmə ilə aparılan aralıq təhlildə EFS üçün hazard nisbəti 0,40, mPR 48,5% və 8,4%, pCR isə 24,8% və 1% oldu; bütün alt qruplarda toripalimabın xeyrinə üstünlük göstərildi.

Aşağıda tədqiqatların nəticələrinin dolayı müqayisəsini görmək olar:

Nəticə

2023-cü ildə erkən mərhələli və əməliyyat oluna bilən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində (KHDAK) immunoterapiyaların effektivliyi barədə çoxlu mühüm araşdırmalar dərc edildi. Bu tədqiqatlar immunoterapiyanın faydalarını və təhlükəsizliyini, cərrahiyyə də daxil olmaqla, ardıcıl şəkildə ortaya qoydu. EFS (hadisəsiz sağqalım) göstəricilərində nəzərəçarpacaq yaxşılaşmalar müşahidə edildi. mPR (əhəmiyyətli patoloji cavab) və pCR (patoloji tam cavab) mühüm uğur göstəriciləri kimi qiymətləndirildi. Tədqiqatlarda daha uzun izləmə ümumi sağqalıma təsirləri daha yaxşı anlamağa kömək edəcək. Şişin ətraflı patoloji təhlili, qabaqcıl bioinformatik tədqiqatlar və yeni biomarkerlərin kəşfi müalicənin uğurunu proqnozlaşdırmaqda mühüm əhəmiyyət daşıyır.

Nəticə etibarilə, əməliyyat oluna bilən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsinə immunoterapiyaların əlavə edilməsi artıq yeni müalicə standartına çevrilir.