مهم‌ترین پیشرفت 2023: ایمنی‌درمانی در سرطان ریه قابل‌جراحی
در این مقاله
سال 2023 نقطه عطف مهمی در درمان سرطان ریه قابل‌جراحی بود. در این سال، برای درمان سرطان ریه سلول‌غیرکوچک (KHDAK) قابل‌جراحی، چند مطالعه بالینی مهم درباره استفاده از ایمنی‌درمانی‌های گروه مهارکننده نقاط وارسی ایمنی گزارش شد.
این ایمنی‌درمانی‌ها که پیش از جراحی آغاز می‌شوند، در بیماران بدون درمان قبلی دو هدف مهم دارند:
- کوچک‌ترکردن بیشتر تومور اصلی برای برداشت آسان‌تر و مؤثرتر با جراحی،
- برانگیختن شناسایی تومور به‌وسیله دستگاه ایمنی و پاسخ ایمنی سیستمیک ضدتومور.
به این ترتیب، ایمنی‌درمانی‌ها کاهش خطر عود سرطان پس از جراحی را هدف می‌گیرند.
مطالعات بالینی جدید آزمون ایمنی‌درمانی در KHDAK قابل‌جراحی عبارت‌اند از:
- IMpower010 (آتزولیزوماب)،
- AEGEAN (دوروالوماب)،
- CheckMate 77T (نیوولوماب)،
- CheckMate 816 (نیوولوماب)،
- KEYNOTE-671 (پمبرولیزوماب) و
- مطالعه Neotorch (توریپالیماب).
پیش‌تر می‌دانستیم ایمنی‌درمانی‌ها در سرطان ریه پیشرفته مؤثرند، اما این مطالعات اثربخشی ایمنی‌درمانی را در سرطان ریه زودرس نشان دادند.
مدت پیگیری بیشتر این مطالعات کوتاه است و تمرکز فعلی بر بقای بدون رخداد (EFS= event free survival) بود. همچنین ارزش پیش‌بینی‌کننده بالقوه پاسخ پاتولوژیک عمده (mPR= major pathologic response) یا پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR= pathologic complete response) بررسی شد.
- بقای بدون رخداد (EFS) به مدتی اشاره دارد که بیمار در درمان سرطان، بدون رخداد نامطلوبی مانند پیشرفت بیماری، عود یا مرگ سپری می‌کند.
- پاسخ پاتولوژیک عمده (mPR) به کاهش قابل‌توجه مقدار سلول‌های سرطانی باقی‌مانده در بافت توموری برداشته‌شده با جراحی پس از درمان سرطان اشاره دارد.
- پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR) به وضعیتی اشاره دارد که پس از درمان سرطان، سلول‌های سرطانی در بافت توموری برداشته‌شده با جراحی کاملاً از بین رفته‌اند.
در بیشتر این مطالعات، ایمنی‌درمانی همراه با شیمی‌درمانی در دوره نئوادجوانت (پیش از جراحی) یا پری‌اپراتیو ، یعنی پیش و پس از جراحی، استفاده شد.
تأییدیه‌های FDA تاکنون برای استفاده از ایمنی‌درمانی در سرطان ریه زودرس چنین‌اند:
| ماده مؤثره (نام تجاری) | مطالعه بالینی | تاریخ تأیید FDA | مورد استفاده | جزئیات مطالعه | نتایج |
| آتزولیزوماب (Tecentriq) | IMpower010 | 15.10.2021 | ادجوانت ؛ تأیید برای بیماران KHDAK مرحله II-3A با PD-L1 ≥ 1% پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین. | تصادفی، چندمرکزی و با برچسب باز، با شرکت 1005 بیمار. | بقای بدون رخداد (EFS): میانه در بازوی آتزولیزوماب به دست نیامد؛ در بازوی کنترل 35,3 ماه بود. خطر عود سرطان 44% کاهش یافت. |
| نیوولوماب (Opdivo) | CHECKMATE-816 | 04.03.2022 | نئوادجوانت ؛ تأیید برای بیماران KHDAK قابل‌برداشت با تومور ≥4 cm یا گره لنفاوی مثبت. | در مطالعه تصادفی با برچسب باز، 358 بیمار وارد شدند. | EFS: میانه در بازوی نیوولوماب همراه شیمی‌درمانی 31,6 ماه و در بازوی فقط شیمی‌درمانی 20,8 ماه بود. میزان پاسخ کامل پاتولوژیک 24% با نیوولوماب و شیمی‌درمانی در برابر 2.2% با فقط شیمی‌درمانی بود. |
| پمبرولیزوماب (Keytruda) | KEYNOTE-091 | 27.01.2023 | ادجوانت ؛ تأیید برای بیماران KHDAK مرحله IB، II یا IIIA. | تصادفی، سه‌سوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 1177 بیمار. | EFS: میانه در بازوی پمبرولیزوماب 58,7 ماه و در بازوی دارونما 34,9 ماه بود. |
| پمبرولیزوماب (Keytruda) | KEYNOTE-671 | 16.10.2023 | پری‌اپراتیو ؛ تأیید برای بیماران KHDAK قابل‌برداشت با تومور ≥4 cm یا گره لنفاوی مثبت. | تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 797 بیمار. | بقای کلی و EFS: میانه‌ها در بازوی پمبرولیزوماب هنوز به دست نیامدند و EFS در بازوی دارونما 17 ماه بود. خطر پیشرفت سرطان، عود یا مرگ 42% کاهش یافت. |
| دوروالوماب (Imfinzi) | AEGEAN | 15.08.2024 | پری‌اپراتیو ؛ تأیید برای بیماران KHDAK قابل‌برداشت با تومور ≥4 cm و/یا گره لنفاوی مثبت. | تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، با شرکت 802 بیمار. | میانه EFS در بازوی دوروالوماب به دست نیامد و در بازوی دارونما 25,9 ماه بود. خطر پیشرفت سرطان، عود یا مرگ 32% کاهش یافت. میزان pCR برابر 17% در برابر 4.3% بود. |
خلاصه نتایج مطالعات
IMpower010 مطالعه‌ای است که در محیط ادجوانت (پس از جراحی) تنها کارآزمایی مقایسه ترکیب آتزولیزوماب و شیمی‌درمانی با شیمی‌درمانی تنهاست. نتایج نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای بقای کلی اخیراً منتشر شد و پس از پیگیری با میانه 45,3 ماه، سودی در بقای کلی تمام گروه نشان نداد. تنها در زیرگروه بیماران با PD-L1 برابر 50% یا بالاتر، کاهش 57% در مرگ دیده شد. پس از این مطالعه، آتزولیزوماب در 15 اکتبر 2021 نخستین ایمنی‌درمانی دارای تأیید FDA برای درمان کمکی KHDAK مرحله 2 – 3A با PD-L1 سلول توموری ≥ % 1 شد.
AEGEAN یک کارآزمایی پری‌اپراتیو است که دوروالوماب همراه با شیمی‌درمانی در محیط نئوادجوانت به کار رفت. نقاط پایانی اصلی EFS و pCR بودند. با افزودن دوروالوماب به شیمی‌درمانی، نسبت مخاطره EFS برابر 0,68 بود.
عبارت «نسبت مخاطره EFS برابر 0,68» در اینجا نشان می‌دهد افزودن دوروالوماب، خطر رخدادهای نامطلوب مانند وخامت سلامت ناشی از سرطان، عود سرطان یا مرگ را نسبت به گروه کنترل بدون دوروالوماب، 32% کاهش داده است.
میزان pCR با دوروالوماب 17.2% در برابر 4.3% با دارونما بود و mPR در دریافت‌کنندگان دوروالوماب 33.3% در برابر 12.3% در دریافت‌کنندگان دارونما بود.
CheckMate 816 تنها کارآزمایی افزودن نیوولوماب به شیمی‌درمانی در محیط نئوادجوانت است. شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی اضافی پس از جراحی مجاز بود، اما الزامی نبود. دو نقطه پایانی اصلی هم‌ارز وجود داشت: EFS و mPR. با دست‌کم 21 ماه پیگیری، نسبت مخاطره EFS برابر 0,63 و از نظر آماری معنی‌دار بود. میزان pCR به سود افزودن نیوولوماب، 24% در برابر 2.2% بود و این سود در همه زیرگروه‌ها دیده شد. جالب اینکه در بیماران دارای pCR، نسبت مخاطره EFS برابر 0,13 بود.
CheckMate 77T طراحی مشابه CheckMate 816 دارد، اما نیوولوماب در رویکرد پری‌اپراتیو، در محیط ادجوانت نیز اضافه شد. با پیگیری میانه 25,4 ماه، نسبت مخاطره EFS برابر 0,58 بود؛ بهبود 5 امتیازی نسبت به CheckMate 816 که احتمالاً به افزودن نیوولوماب ادجوانت نسبت داده می‌شود، البته با محدودیت‌های ذاتی مقایسه میان کارآزمایی‌ها. میزان pCR برابر 25.3% و بسیار شبیه CheckMate 816 بود و در زیرگروه دارای pCR، نسبت مخاطره EFS برابر 0,33 بود.
KEYNOTE-671 پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی را در طراحی پری‌اپراتیو مشابه CheckMate 77T آزمود. با پیگیری میانه 25,2 ماه، نسبت مخاطره EFS برابر 0,58 بود. در گروه پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی، 30.2% بیماران mPR داشتند، در برابر 11% گروه دارونما. مقادیر pCR به سود پمبرولیزوماب 18.1% در برابر 4% بود. هنگام انتشار داده‌ها، بقای کلی تفاوت آماری معنی‌داری نشان نداد؛ داده‌ها هنوز بالغ نبودند و به پیگیری طولانی‌تر نیاز داشتند و منحنی‌های بقا حدود ماه 24 گرایش به جداشدن داشتند.
Neotorch یک کارآزمایی چینی شامل بیماران چینی KHDAK قابل‌جراحی است. توریپالیماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد–PD-1 است. در کارآزمایی پری‌اپراتیو فاز III با نام Neotorch، توریپالیماب همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و سپس درمان نگهدارنده توریپالیماب، با شیمی‌درمانی مقایسه شد. EFS و mPR نقاط پایانی اصلی هم‌ارز بودند. در تحلیل میان‌دوره‌ای با پیگیری میانه 18,3 ماه، نسبت مخاطره EFS برابر 0,40، میزان mPR برابر 48.5% در برابر 8.4% و pCR برابر 24.8% در برابر 1% بود؛ در همه زیرگروه‌ها برتری به سود توریپالیماب دیده شد.
در ادامه، مقایسه غیرمستقیم نتایج مطالعات دیده می‌شود:
نتیجه‌گیری
در سال 2023 پژوهش‌های مهم بسیاری درباره اثربخشی ایمنی‌درمانی در سرطان ریه سلول‌غیرکوچک (KHDAK) زودرس و قابل‌جراحی منتشر شد. این مطالعات سود و ایمنی ایمنی‌درمانی را، از جمله در ارتباط با جراحی، به‌طور یکسان نشان دادند. بهبودهای چشمگیری در EFS یا بقای بدون رخداد دیده شد. mPR یا پاسخ پاتولوژیک عمده و pCR یا پاسخ کامل پاتولوژیک، شاخص‌های مهم موفقیت دانسته شدند. پیگیری طولانی‌تر مطالعات به درک بهتر اثر بر بقای کلی کمک خواهد کرد. تحلیل دقیق آسیب‌شناختی تومور، مطالعات پیشرفته بیوانفورماتیک و کشف زیست‌نشانگرهای جدید، برای پیش‌بینی موفقیت درمان اهمیت حیاتی دارند.
در نتیجه، افزودن ایمنی‌درمانی به درمان سرطان ریه سلول‌غیرکوچک قابل‌جراحی، اکنون به استاندارد درمانی جدید تبدیل می‌شود.
منابع
2. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(18):1672-1684.
3. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
4. Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. LBA1 - CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. ارائه‌شده در کنگره ESMO 2023؛ 20–24 اکتبر 2023؛ مادرید، اسپانیا. چکیده LBA1.
5. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.
6. Lu S, Wu L, Zhang W, et al. Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III NEOTORCH study. ارائه‌شده در مجموعه جلسات عمومی ASCO 2023؛ 20 آوریل 2023. چکیده 425126.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.