اهمیت بار جهشی تومور در درمان سرطان بار دیگر اثبات شد

برای بسیاری از بیماران با تشخیص سرطان، شناخت تازه‌ترین گزینه‌های درمان و کارآزمایی‌ها مهم است. امروز درباره مطالعه‌ای صحبت می‌کنم که در بیماران سرطان پیشرفتهِ درمان‌شده با داروهای مهار نقاط وارسی ایمنی — یعنی ایمونوتراپی رابطه بار جهشی تومور (TMB) و نتایج را بررسی می‌کند.

TMB میزان فراوانی جهش در DNA تومور را تعیین می‌کند. بهتر بودن طول عمر بیماران با بار جهشی تومور بالا (TMB-H)، نسبت به بار پایین (TMB-L)، با ایمونوتراپی، پیش‌تر نشان داده شده بود.

به این ترتیب TMB یک نشانگر زیستیِ تومورآگنوستیک (مستقل از بافت) است. داروهایی را که مستقل از اندام منشأ سرطان، تغییرات ژنتیکی ویژه سلول سرطانی را هدف می‌گیرند، تومورآگنوستیک می‌نامیم. شمار داروهای سرطان تأییدشده به این شیوه رو به افزایش است.

نشانگرهای زیستی مستقل از بافت و موارد تأیید FDA

نخستین تأیید FDA برای این هدف، در 2017 برای تومورهای MSI-H یا dMMR به پمبرولیزوماب (Keytruda)، یک ایمونوتراپی، داده شد. با این تأیید، وضعیت‌های MSI-H و dMMR نخستین نشانگرهای تومورآگنوستیک شدند.

تأییدهای FDA مستقل از بافت منشأ تومور را می‌توان چنین فهرست کرد:

1. 2017: پمبرولیزوماب (Keytruda) — برای تومورهای MSI-H یا dMMR.
2. 2018: لاروتِرکتینیب (Vitrakvi) — برای همجوشی ژنی NTRK.
3. 2019: انترکتینیب (Rozlytrek) — برای تغییرات ژنتیکی NTRK.
4. 2020: پمبرولیزوماب (Keytruda) — برای همه بیماران تومور توپر/عضوی با بار جهشی تومور بالا (TMB-H).
5. 2022: ترکیب ترامتینیب (Mekinist) و دابرافنیب (Tafinlar) — برای تومورهای دارای جهش BRAF.
6. 2022: سلپرکاتینیب (Retevmo) — برای تومورهای همجوشی RET مثبت

بدین ترتیب در انکولوژی، 5 نشانگر زیستی تومورآگنوستیک (MSI-H/dMMR، NTRKها، TMB-H، BRAF و RET) و 5 رژیم درمانی متفاوت داشتیم.

مطالعه Tempus

در 2 مه 2023 در JAMA Network Open منتشر شد و از اطلاعات بیماران پایگاه داده شرکت ژنتیک سرطان Tempus با پوشش حدود 300 مرکز سرطان استفاده کرد. بیماران تحلیل، تومور توپر پیشرفته (با منشأ بافتی و عضوی) داشتند و میان 2018 تا 2022 آزمایش توالی‌یابی نسل جدید (Tempus xT) داده بودند. آنها هشت نوع سرطان متفاوت داشتند و در خط اول یا دوم با ایمونوتراپی‌های تأییدشده FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) درمان شدند. پیامد اصلی، سنجش تفاوت بقای کلی میان TMB-H (≥ 10 mut/mb) و TMB-L بود.

در مجموع 674 بیمار وارد پژوهش شدند. میانگین سن 69,4 بود؛ 40.2% زن و 64.5% سفیدپوست بودند. شایع‌ترین سرطان‌ها، سرطان ریه سلول‌کوچک (KHDAK، 49%)، مثانه (22%) و سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن (14.8%) بودند.

• در مجموع 30.6% بیماران (206 نفر) سرطان TMB-H داشتند.
• در کل گروه ارزیابی‌پذیر، میانه پیگیری 7,2 ماه بود.
• بقای کلی بیماران TMB-H به‌طور معناداری بهتر از TMB-L بود: 17,4 ماه در برابر 12,7 ماه (نسبت خطر [HR] = 0,72، حد بالای اطمینان 95% [UCB] = 0,91، P = 0,01).
• در زیرگروه 403 بیمار که پس از آزمایش TMB ایمونوتراپی گرفتند، میانه پیگیری 9,4 ماه بود. بیماران سرطان TMB-H (135 نفر، 33.5%) نسبت به TMB-L، بقای کلی به‌طور معناداری بهتر (میانه = 32,8 ماه در برابر 14,9 ماه)، بقای بدون پیشرفت و زمان تا پیشرفت بیماری بهتری داشتند.
• در این زیرگروه، فایده بقای کلی در سرطان TMB-H مستقل از داروی ایمونوتراپیِ مصرف‌شده دیده شد. بیشتر بیماران (339 نفر) پمبرولیزوماب گرفته بودند. در تحلیلی با تعدیل بر اساس بیان PD-L1 و وضعیت پایداری ریزماهواره نیز همین نتیجه برقرار بود.
• اما در 43 بیمار کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، بقای کلی 1 ساله میان TMB-H و TMB-L تفاوت معناداری نداشت. PD-L1 شاید نشانگر بهتری از TMB برای پیش‌بینی پاسخ ایمونوتراپی در سرطان‌های سر و گردن باشد.

در نتیجه، مطالعه تأیید می‌کند در بیماران تومور توپر پیشرفته که ایمونوتراپی می‌گیرند، سرطان TMB-H در مقایسه با TMB-L نتایج بالینی به‌طور معناداری بهتری دارد و بر اهمیت TMB به‌عنوان نشانگر ایمونوتراپی تأکید می‌کند. مطالعه اهمیت بار جهشی تومور و نقش احتمالی آن در درمان سرطان را نشان می‌دهد.