Importanța încărcăturii mutaționale tumorale în tratamentul cancerului a fost demonstrată din nou

Pentru mulți pacienți diagnosticați cu cancer, este important să înțeleagă cele mai noi opțiuni terapeutice și studii clinice. Astăzi voi prezenta un studiu care analizează, la pacienții cu cancer avansat tratați cu inhibitori ai punctelor de control imun — adică imunoterapie, relația dintre încărcătura mutațională tumorală (TMB) și rezultate.

TMB indică numărul mutațiilor din ADN-ul unei tumori. Faptul că pacienții cu încărcătură mutațională tumorală mare (TMB-H) au o supraviețuire mai bună cu imunoterapie decât cei cu încărcătură mică (TMB-L) a fost anterior demonstrat.

Astfel, TMB este un biomarker agnostic tumoral, independent de țesut. Medicamentele care vizează modificări genetice specifice celulei canceroase, indiferent de organul de origine, sunt numite agnostice tumorale. Numărul medicamentelor oncologice aprobate în acest mod este în creștere.

Biomarkeri independenți de țesut și situațiile aprobate de FDA

Prima aprobare FDA în acest scop a fost acordată în 2017, pentru tumori MSI-H sau dMMR, imunoterapiei pembrolizumab (Keytruda). Astfel, statusurile MSI-H și dMMR au devenit primii biomarkeri agnostici tumorali.

Aprobările FDA independente de țesutul de origine pot fi enumerate astfel:

1. 2017: Pembrolizumab (Keytruda) — pentru tumori MSI-H sau dMMR.
2. 2018: Larotrectinib (Vitrakvi) — pentru fuziuni ale genelor NTRK.
3. 2019: Entrectinib (Rozlytrek) — pentru modificări genetice NTRK.
4. 2020: Pembrolizumab (Keytruda) — pentru toți pacienții cu tumori solide/de organ cu încărcătură mutațională tumorală mare (TMB-H).
5. 2022: Asocierea Trametinib (Mekinist) și Dabrafenib (Tafinlar) — pentru tumori cu mutație BRAF.
6. 2022: Selpercatinib (Retevmo) — pentru tumori cu fuziune RET pozitivă

Astfel, în oncologie avem 5 biomarkeri agnostici tumorali (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF și RET) și 5 scheme terapeutice diferite.

Studiul Tempus

Publicat la 2 mai 2023 în JAMA Network Open, studiul a folosit datele pacienților din baza companiei de genetică oncologică Tempus, care acoperea aproximativ 300 de centre. Au fost incluși pacienți cu tumori solide avansate, provenite din țesuturi și organe, testați prin secvențiere de nouă generație (Tempus xT) între 2018 și 2022. Aveau opt tipuri diferite de cancer și primiseră imunoterapii aprobate de FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) în prima sau a doua linie. Obiectivul principal a fost diferența de supraviețuire globală dintre TMB-H (≥ 10 mut/mb) și TMB-L.

Au fost incluși 674 de pacienți, cu vârsta medie de 69,4 ani; 40,2% erau femei și 64,5% erau albi. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost cancerul pulmonar cu celule mici (KHDAK, 49%), cancerul vezical (22%) și carcinomul scuamos de cap și gât (14,8%).

• În total, 30,6% dintre pacienți, adică 206, aveau tumori TMB-H.
• În întregul grup evaluabil, durata mediană de urmărire a fost de 7,2 luni.
• Supraviețuirea globală a fost semnificativ mai bună în grupul TMB-H decât în TMB-L: 17,4 luni față de 12,7 luni (raport de hazard [HR] = 0,72, limita superioară a intervalului de încredere 95% [UCB] = 0,91, P = 0,01).
• Într-un subgrup de 403 pacienți tratați cu imunoterapie după testarea TMB, urmărirea mediană a fost de 9,4 luni. Pacienții cu tumori TMB-H (135, 33,5%) au avut o supraviețuire globală semnificativ mai bună decât cei cu TMB-L (mediana = 32,8 luni față de 14,9 luni), precum și o supraviețuire fără progresie și un timp până la progresia bolii semnificativ mai bune.
• În acest subgrup, beneficiul de supraviețuire globală al pacienților cu TMB-H a fost observat indiferent de imunoterapia utilizată. Majoritatea, 339 de persoane, primiseră pembrolizumab. Rezultatul a rămas valabil și într-o analiză ajustată pentru expresia PD-L1 și statusul stabilității microsatelitare.
• Totuși, la cei 43 de pacienți cu carcinom scuamos de cap și gât, supraviețuirea globală la 1 an nu a diferit semnificativ între TMB-H și TMB-L. Pentru cancerele de cap și gât, PD-L1 ar putea prezice răspunsul la imunoterapie mai bine decât TMB.

În concluzie, studiul confirmă că pacienții cu tumori solide avansate TMB-H, tratați cu imunoterapie, au rezultate clinice semnificativ mai bune decât cei cu TMB-L și subliniază importanța TMB ca biomarker pentru imunoterapie. El arată importanța încărcăturii mutaționale tumorale și rolul pe care îl poate avea în tratamentul cancerului.