Bei welchen Krebsarten ist eine Immuntherapie vor der Operation wirksam?

In der Krebsbehandlung stoßen neoadjuvante , also vor der Operation tumorverkleinernde Behandlungsansätze, seit einigen Jahren auf großes Interesse. Die Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren (immune checkpoint inhibitor = ICI) umfasst Immuntherapien, die auf diesem Gebiet wichtige Fortschritte erzielen. Vor der Operation sollen sie bei zuvor unbehandelten Patienten die operative Entfernbarkeit des Primärtumors verbessern und mithilfe der vom Immunsystem erkannten Antigene eine systemische Antitumor-Immunantwort auslösen oder möglicherweise verstärken. Dadurch sollen neoadjuvante ICI das Rückfallrisiko nach der Operation verringern. Die wissenschaftlichen und klinischen Entwicklungen hinter diesem Ansatz eröffnen vielversprechende neue Wege der Krebsbehandlung.

FDA-zugelassene neoadjuvante Immuntherapien

Neoadjuvante ICI werden bei vielen Krebsarten umfassend untersucht und erhielten in den vergangenen zwei Jahren zwei FDA-Zulassungen.

• 27. Juli 2021: Pembrolizumab (Keytruda) wurde bei frühem tripelnegativem Brustkrebs (TNBC) mit hohem Risiko zugelassen. Neoadjuvant wurde Carboplatin plus Paclitaxel empfohlen, gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin mit Cyclophosphamid. Adjuvant wurde eine Pembrolizumab-Monotherapie empfohlen. 
• 4. März 2022: Nivolumab (Opdivo) wurde bei frühem, operablem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Dies ist die erste FDA-Zulassung für neoadjuvante Behandlung bei frühem NSCLC und zugleich die erste Immuntherapiezulassung für frühen Lungenkrebs. Sie gilt für die Stadien IB bis IIIA. Die Rate des pathologischen Komplettansprechens betrug unter Nivolumab 24%, unter Chemotherapie allein 2,2%.

Pathologisches Ansprechen und klinische Ergebnisse:

• Die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Behandlung lässt sich am schnellsten durch die Bewertung der Rate des pathologischen Komplettansprechens (pCR) am Operationspräparat messen.
• Bei manchen neoadjuvanten ICI-Regimen erreicht ein erheblicher Teil der Patienten ein pathologisches Komplettansprechen (pCR).
• Die ersten beiden FDA-Zulassungsstudien bei TNBC und NSCLC zeigten sowohl pathologisches Komplettansprechen als auch verbesserte Überlebensraten ohne Progression oder Tod ab Behandlungsbeginn.

Detaillierte immunologische Analysen und zukünftige Forschung:

• Neoadjuvante ICI lieferten reichhaltiges Material für detaillierte immunologische Analysen von Ansprech- und Resistenzmechanismen.
• Hoch- und ultrahochdimensionale Plattformen wie Proteomik, Transkriptomik, Epigenetik und Analysen des B- und T-Zell-Rezeptorrepertoires ermöglichen Einzelzellanalysen jedes Zelltyps im behandelten Tumor.
• Diese wissenschaftlichen Bemühungen sollen die fortlaufende Verbesserung neoadjuvanter Immuntherapiekombinationen vorantreiben.

Die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchung

• Immunzellen und Krebs: Die Untersuchung analysiert die Fähigkeit von Immunzellen, insbesondere T-Zellen, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen sind für den Erfolg von Krebsimmuntherapien zentral.
• Ansprechen auf Immuntherapie: Die Wirksamkeit von Immuntherapien ist direkt proportional zu Stärke und Qualität zellulärer Immunantworten. Starke zelluläre Antworten wurden mit besseren Behandlungsergebnissen in Verbindung gebracht.
• Biomarker: Biomarker zur Bewertung zellulärer Immunantworten könnten helfen, die Wirksamkeit von Immuntherapien vorherzusagen und personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.
• Tumormikroumgebung: Die Tumormikroumgebung und ihre Wechselwirkungen mit Immunantworten beeinflussen den Erfolg von Krebsimmuntherapien erheblich. Ihre Veränderung zur Verbesserung der Immuntherapiewirksamkeit sollte ein Schwerpunkt zukünftiger Forschung sein.

Lungenkrebs

1. Pathologisches Komplettansprechen (pCR) und Wirksamkeitsraten: In CheckMate 816 stieg die pCR-Rate mit neoadjuvanter Chemotherapie plus Nivolumab gegenüber Chemotherapie allein deutlich von 2,2% auf 24%. Das die Wirksamkeitsdauer beschreibende ereignisfreie Überleben unterschied sich mit neoadjuvanter Chemotherapie plus Nivolumab um nahezu ein Jahr: Der Median stieg von 20,8 auf 31,6 Monate. Bei Patienten mit pCR lag die ereignisfreie Überlebensrate nach 2 Jahren zudem über 90%, ohne pCR bei etwa 50%.
2. Verträglichkeit und operative Resektion: Die erste klinische Studie zur neoadjuvanten PD-1-Signalwegblockade wurde bei operablem NSCLC durchgeführt. Die Patienten erhielten vor der Operation etwa 4 Wochen Nivolumab. Die Behandlung war gut verträglich, und alle Patienten wurden vollständig operativ reseziert.
3. Ansprechraten und Langzeitergebnisse: In Phase-2-Studien wie NADIM und NADIM-2 erhielten Patienten mit operablem NSCLC im Stadium III Nivolumab zusammen mit der üblichen neoadjuvanten Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie und erreichten eine bemerkenswerte pCR-Rate von 57%. Die Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 82%.
4. Neoadjuvante und adjuvante Immuntherapie: AEGEAN ist die erste Phase-3-Studie zur Rolle adjuvanter Immuntherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie. Im Durvalumab-Arm wurde eine pCR-Zunahme von 17,2% gegenüber 4,3% in der Kontrollgruppe beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit ereignisfreien Überlebens war im Durvalumab-Arm außerdem um 32% höher [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].

Brustkrebs

Die Studie KEYNOTE 522 und die FDA-Zulassung:

• KEYNOTE 522 ist eine randomisierte Phase-3-Studie zu Pembrolizumab als neoadjuvanter Immuntherapie (ICI) bei frühem tripelnegativem Brustkrebs (TNBC).
• Die Kombination aus neoadjuvantem Pembrolizumab und Chemotherapie zeigte höhere Raten eines pathologischen Komplettansprechens (pCR) als Placebo und Chemotherapie (63% gegenüber 56%).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten betrug die Rate des ereignisfreien Überlebens bei den mit Pembrolizumab und Chemotherapie behandelten Patienten 84,5%, gegenüber 76,8% bei den mit Placebo und Chemotherapie behandelten Patienten.

pCR als Indikator für den klinischen Nutzen:

• Die Studie KEYNOTE 522 zeigte, dass die pCR prognostische Informationen zu den langfristigen klinischen Ergebnissen liefert, also zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs beiträgt.
• Die GeparNuevo-Studie zeigte bei Patienten, die mit neoadjuvantem Durvalumab und Chemotherapie eine pCR erreichten, eine Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren von 100%; bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten, betrug die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren 91,1%. In der Studie war die Wahrscheinlichkeit für Metastasen bei Patienten mit neoadjuvantem Durvalumab und Chemotherapie um 50% niedriger als bei Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie.

Kombinationen aus neoadjuvanter Chemotherapie und ICI:

• Die Studie KEYNOTE 522 zeigte, dass die Kombination aus neoadjuvantem Pembrolizumab und Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Pembrolizumab-Monotherapie, bei der Behandlung eines frühen TNBC mit hohem Risiko wirksam ist.
• Die Studien NeoTRIPaPDL1 Michelangelo und NeoPACT zeigten eine Verbesserung der pCR durch die Ergänzung einer neoadjuvanten Standardchemotherapie um Anti-PD-(L)1 (Atezolizumab, Pembrolizumab oder Durvalumab).

Die I-SPY2-Studie und innovative neoadjuvante ICB-Regime:

• I-SPY2 ist eine adaptive, randomisierte neoadjuvante Plattformstudie der Phase 2, in der mehrere experimentelle Medikamente mit einer neoadjuvanten Standardchemotherapie verglichen werden.
• Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde anhand geschätzter pCR-Raten von 30% gegenüber 13% bei HR+ Brustkrebs und von 60% gegenüber 22% bei TNBC beurteilt.
• I-SPY2 untersuchte auch innovative neoadjuvante ICI-Regime wie Pembrolizumab mit SD-101 (einem TLR9-Agonisten), Cemiplimab (Anti-PD-1) mit Paclitaxel sowie Cemiplimab mit REGN376 (Anti-LAG-3).

Hautkrebs

Melanom und neoadjuvante Immuntherapie:

• Das Melanom war schon früh ein Erprobungsfeld für Immuntherapien und gehörte zu den ersten Testplattformen für neoadjuvante Therapien auf Anti-PD-1-Basis.
• Vier in den Jahren 2018-2019 veröffentlichte klinische Studien zeigten, dass mit einer neoadjuvanten Anti-PD-1-Monotherapie niedrigere Raten eines maximalen pathologischen Ansprechens (MPR) als erhofft erreicht wurden (25-30%). Durch die Ergänzung eines Anti-CTLA-4-Wirkstoffs stiegen die pathologischen Ansprechraten; Patienten, die ein „pathologisches Teilansprechen“ (pPR) von mindestens 50% erreichten, erzielten ein langfristiges rezidivfreies Überleben (RFS), also eine krankheitsfreie Lebenszeit.

Die klinischen Studien SWOG S1801 und NADINA:

• In der Studie SWOG S1801 wurden 313 Patienten mit operablem Melanom im Stadium III-IV randomisiert einer Anti-PD-1-Behandlung (Pembrolizumab) vor und nach der Operation oder ausschließlich nach der Operation (adjuvante Standardtherapie) zugeteilt. Patienten mit neoadjuvanter/adjuvanter Therapie hatten eine signifikant höhere Rate des ereignisfreien Überlebens nach 2 Jahren als Patienten mit ausschließlich adjuvanter Therapie (72% gegenüber 49%).
• Die NADINA-Studie untersucht den Unterschied zwischen neoadjuvantem Anti-PD-1 (Nivolumab) + Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) und einer sofortigen Operation mit adjuvanter Nivolumab-Standardtherapie. Die ersten Studienergebnisse werden für Ende 2023 oder Anfang 2024 erwartet. 

Merkelzellkarzinom (MCC) und neoadjuvante Immuntherapie:

• Nach einer etwa 4-wöchigen neoadjuvanten Nivolumab-Monotherapie erreichten 47% von 36 Patienten mit resektablem MCC eine pCR. Patienten mit pCR hatten in den 2 Jahren nach der Operation eine signifikant höhere Rate des rezidivfreien Überlebens als Patienten ohne pCR (88,9% gegenüber 52,2%).

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC) und neoadjuvante Immuntherapie:

• Von 79 Patienten mit chirurgisch resektabler Erkrankung, die etwa 12 Wochen lang neoadjuvant behandelt wurden, erreichten 51% eine pCR. Während sich die Erfahrungen mit neoadjuvanten ICI beim Melanom überwiegend auf die Behandlung im Stadium III-IV konzentrierten, wurden bei MCC oder cSCC viele Patienten wegen lokal fortgeschrittener Tumoren behandelt.

Neoadjuvante Immuntherapie bei MMRd-Krebs (Mismatch-Reparatur-Defizienz):

• Bei nicht metastasierten Krebserkrankungen (8%) wurde etwa doppelt so häufig eine MMRd festgestellt wie bei metastasierten Krebserkrankungen (4%). Allein in den USA entspricht dies etwa 40.000 MMRd-Krebsdiagnosen im Stadium I-III pro Jahr.
• Studien zur neoadjuvanten Immuntherapie zeigten bei MMRd-Tumoren wenige Progressionsereignisse (Fortschreiten der Erkrankung) und hohe pathologische Ansprechraten mit einer pCR-Rate von etwa 60%.
• In der INFINTY-Studie betrug die pCR-Rate bei Patienten mit MMRd und einer Erkrankung im Stadium T2-T3 89% (8/9), gegenüber 17% (1/6) im Stadium T4.
• Ansätze zum Organerhalt: In einer Studie von Cercek und Kollegen zeigten 100% (12/12) der Patienten mit lokal fortgeschrittenem MMRd-Rektumkarzinom nach einer 6-monatigen Anti-PD-1-Behandlung (Dostarlimab) ein vollständiges radiologisches und endoskopisches Ansprechen. In seriellen Biopsien fanden sich über ≥6 Monate keine Hinweise auf einen Resttumor.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und neoadjuvante Immuntherapie:

• Drei separate Studien an jeweils einem Zentrum zeigten die Durchführbarkeit neoadjuvanter ICI bei HCC. In diesen Pilotstudien lagen die Raten eines maximalen pathologischen Ansprechens (MPR) bei 20-33%, verbunden mit einem sehr guten Überleben in der Untergruppe mit pathologischem Ansprechen.

Neoadjuvante Immuntherapie bei gastroösophagealen Krebserkrankungen:

• Die Zwischenergebnisse der DANTE-Studie zeigten eine mäßige Verbesserung der pathologischen Ansprechrate im Atezolizumab-Arm (49% gegenüber 39%). In der Tumoruntergruppe mit hoher PD-L1-Expression war der Nutzen von Atezolizumab ausgeprägter: Die pathologischen Ansprechraten betrugen 67% unter FLOT plus Atezolizumab gegenüber 39% unter FLOT.

Pankreaskarzinom und neoadjuvante Immuntherapie:

• Beim Pankreaskarzinom verwendet die Phase-2-Studie PIONEER-Panc ein bayesianisches Plattformdesign, um bei Patienten mit resektabler, grenzwertig resektabler und lokal fortgeschrittener Erkrankung einen oder mehrere experimentelle Arme gleichzeitig mit einem gemeinsamen Chemotherapie-Kontrollarm zu vergleichen. Dies spiegelt den dringenden Bedarf an neuen Behandlungen für Bauchspeicheldrüsenkrebs wider und bietet einen Rahmen für die rasche Bewertung und Weiterentwicklung neuer Therapeutika, die bei verschiedenen Tumorarten eingesetzt werden könnten.

Fazit

Obwohl die klinischen Studien zu neoadjuvanten Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) bisher nur kurze Nachbeobachtungszeiten aufweisen, zeichnen sich einige Themen ab, insbesondere in Studien mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren oder länger. Die Rolle neoadjuvanter ICI in der Krebsbehandlung eröffnet sowohl für die klinische Praxis als auch für die wissenschaftliche Forschung neue Perspektiven.

Wirksamkeit neoadjuvanter ICI und pathologisches Ansprechen:

• Bei einer bestimmten Tumorart zeigen Kombinationsregime mit neoadjuvanter Immuntherapie eine erhebliche Wirksamkeit gegen fortgeschrittene, inoperable Erkrankungen und erhöhen bei Anwendung vor der Operation die pathologische Ansprechrate.
• Pathologisches Ansprechen und Dauer des EFS/RFS: In Studien zu neoadjuvanten ICI mit Chemotherapie traten bei Patienten mit pCR nach der Operation nur wenige Rezidive auf. Dies zeigt, dass das pathologische Ansprechen ein erfolgreicher Vermittler einer systematischen Antitumorimmunität und der Beseitigung von Mikrometastasen ist, die zum Zeitpunkt der Operation radiologisch nicht sichtbar sind.

Chirurgische Resektion und funktionelle Ergebnisse:

• Neoadjuvante ICI können die Operation positiv beeinflussen und insbesondere die ästhetischen und funktionellen Ergebnisse erheblich verbessern.
• Bei Erkrankungen wie Hautkrebs mit hohem ICI-Ansprechen und MMRd-Rektumkarzinomen können neoadjuvante ICI die Notwendigkeit einer Operation verringern oder ganz entfallen lassen.

Wissenschaftliche Analysen und ein zukunftsgerichteter Blick:

• Einzelzellanalysen und hochdimensionale Analysen erstellen detaillierte Tumorprofile nach neoadjuvanten ICI und liefern wichtige Erkenntnisse zum Ansprechen auf die Immuntherapie.
• Die Analyse von Immunzelltypen wie CD8+ T-Zellen und Treg-Zellen kann uns helfen zu verstehen, wie neoadjuvante ICI die Immunantworten innerhalb des Tumors verändern und wie diese Antworten mit den klinischen Ergebnissen zusammenhängen.

Zusammenfassend sollten neoadjuvante ICI und Kombinationstherapien sorgfältig konzipiert werden, um in der neuen Ära der Krebsimmuntherapie entscheidende klinische und wissenschaftliche Fragen zu beantworten. Die Hunderte laufenden Studien zu neoadjuvanten ICI führen zu einer Fülle wissenschaftlicher Erkenntnisse und klinischer Vorteile und zeigen, dass dieses Gebiet der translationalen Forschung die Möglichkeiten bislang nur an der Oberfläche erschlossen hat. Die Zukunft neoadjuvanter ICI wird die Anwendung in der Krebsbehandlung und die wissenschaftliche Forschung prägen und bietet vielversprechendes Potenzial für bessere Behandlungsergebnisse.