რომელ კიბოებშია ეფექტიანი ოპერაციამდელი იმუნოთერაპია?

კიბოს დროს ნეოადიუვანტური (ოპერაციამდე შემამცირებელი) მკურნალობის მიდგომები ბოლო წლებში დიდ ინტერესს იწვევს და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების (immune checkpoint inhibitor = ICI) კლასის იმუნოთერაპიები ამ სფეროში მნიშვნელოვან ნაბიჯებს დგამს. ოპერაციამდე გამოყენებული ეს იმუნოთერაპიები მანამდე არანამკურნალებ პაციენტებში როგორც ძირითადი სიმსივნის ქირურგიულად მოცილების შესაძლებლობის გაზრდას, ისე იმუნური სისტემის მიერ ამოცნობილი ანტიგენების გამოყენებით სისტემური სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის გამოწვევას ან პოტენციურად გაძლიერებას ისახავს მიზნად. ამგვარად, ნეოადიუვანტური ICI ოპერაციის შემდეგ კიბოს რეციდივის რისკის შემცირებას ცდილობს. ამ მიდგომის საფუძვლად არსებული სამეცნიერო და კლინიკური მიღწევები კიბოს მკურნალობაში ახალ იმედისმომცემ გზებს ხსნის.

FDA-ს მიერ დამტკიცებული ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპიები

ნეოადიუვანტური ICI მკურნალობა, რომელმაც ბოლო ორ წელიწადში FDA-ს ორი დამტკიცება მიიღო, კიბოს მრავალ ტიპში ფართოდ გამოიცდება.

• 2021 წლის 27 ივლისი: Pembrolizumab (Keytruda) ადრეული სტადიის მაღალი რისკის სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოსთვის (TNMK) დამტკიცდა. ნეოადიუვანტურ მკურნალობად რეკომენდებული იყო კარბოპლატინისა და პაკლიტაქსელის კომბინაცია, შემდეგ დოქსორუბიცინი ან ეპირუბიცინი ციკლოფოსფამიდთან ერთად. ადიუვანტურ მკურნალობად კი პემბროლიზუმაბის მონოთერაპია იყო რეკომენდებული. 
• 2022 წლის 4 მარტი: Nivolumab (Opdivo) ადრეული სტადიის ოპერირებადი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) დამტკიცდა. ეს ადრეული სტადიის KHDAK-ის ნეოადიუვანტური მკურნალობისთვის FDA-ს პირველი დამტკიცებაა და ამავე დროს ფილტვის ადრეული კიბოსთვის პირველი იმუნოთერაპიის დამტკიცებაა. დამტკიცება IB-დან IIIA-მდე სტადიებს ეხება. ნივოლუმაბით პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებელი 24% იყო, მხოლოდ ქიმიოთერაპიით კი 2,2%.

პათოლოგიური პასუხი და კლინიკური შედეგები:

• ნეოადიუვანტური მკურნალობის ეფექტიანობის გაზომვის უსწრაფესი გზაა ქირურგიულ ნიმუშში პათოლოგიური სრული პასუხის (პსპ) მაჩვენებლის შეფასება.
• ნეოადიუვანტური ICI-ის ზოგიერთი რეჟიმისას პაციენტების მნიშვნელოვანი ნაწილი პათოლოგიურ სრულ პასუხს (პსპ) აღწევს.
• FDA-ს მიერ დამტკიცებულ პირველ ორ კვლევაში TNMK-ისა და KHDAK-ის მქონე პაციენტებმა როგორც პათოლოგიურ სრულ პასუხს (პსპ) მიაღწიეს, ისე დაავადების პროგრესირებისა ან მკურნალობის დაწყებიდან სიკვდილის გარეშე გადარჩენის მაჩვენებლები გაუუმჯობესდათ.

დეტალური იმუნოლოგიური ანალიზები და სამომავლო კვლევები:

• ნეოადიუვანტური ICI მკურნალობა ICI-ზე პასუხისა და რეზისტენტობის მექანიზმების დეტალური იმუნოლოგიური ანალიზისთვის მდიდარი წყაროა.
• მაღალი და ულტრამაღალი განზომილების პლატფორმები, როგორიცაა პროტეომიკა, ტრანსკრიპტომიკა, ეპიგენეტიკა და B და T უჯრედების რეცეპტორული რეპერტუარების ანალიზი, ნამკურნალებ სიმსივნეში თითოეული უჯრედული ტიპის ერთუჯრედიან ანალიზს უზრუნველყოფს.
• მოსალოდნელია, რომ ყველა ეს სამეცნიერო ძალისხმევა ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპიის კომბინაციების უწყვეტ გაუმჯობესებას წარმართავს.

კვლევის ძირითადი მიგნებები

• იმუნური უჯრედები და კიბო: კვლევა იმუნური უჯრედების, განსაკუთრებით T უჯრედების, კიბოს უჯრედების ამოცნობისა და განადგურების უნარს აანალიზებს. T უჯრედების აქტივაცია და გამრავლება კიბოს იმუნოთერაპიების წარმატებაში ცენტრალურ როლს ასრულებს.
• იმუნოთერაპიაზე პასუხები: იმუნოთერაპიების ეფექტიანობა უჯრედული იმუნური პასუხების ძალასა და ხარისხთან პირდაპირ პროპორციულია. ძლიერი უჯრედული იმუნური პასუხები მკურნალობის უკეთეს შედეგებთანაა დაკავშირებული.
• ბიოლოგიური მარკერები: უჯრედული იმუნური პასუხების შესაფასებლად ბიოლოგიური მარკერების გამოყენებას იმუნოთერაპიის ეფექტიანობის პროგნოზირებისა და პერსონალიზებული მკურნალობის სტრატეგიების განვითარების პოტენციალი აქვს.
• სიმსივნის მიკროგარემო: სიმსივნის მიკროგარემოსა და იმუნურ პასუხებს შორის ურთიერთქმედება კიბოს იმუნოთერაპიის წარმატებაზე მოქმედ მნიშვნელოვან ფაქტორებს შორისაა. სიმსივნის მიკროგარემოს ისეთი მოდიფიკაცია, რომელიც იმუნოთერაპიების ეფექტიანობას გაზრდის, მომავლის კვლევების ყურადღების ცენტრში უნდა იყოს.

ფილტვის კიბო

1. პათოლოგიური სრული პასუხი (პსპ) და ეფექტიანობის მაჩვენებლები: CheckMate 816 კვლევაში ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიისა და ნივოლუმაბის ჯგუფებში პსპ-ის მაჩვენებელი მხოლოდ ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით მნიშვნელოვნად გაიზარდა (2,2%-დან 24%-მდე). მკურნალობის ეფექტიანობის ხანგრძლივობის გამომხატველი მოვლენის გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიისა და ნივოლუმაბისას თითქმის ერთწლიანი სხვაობით გამოირჩეოდა (მედიანურად 20,8 თვიდან 31,6 თვემდე). ამასთან, პსპ-ის მქონე პაციენტების 2-წლიანი მოვლენის გარეშე გადარჩენა 90%-ზე მეტი იყო, პსპ-ის არმქონეებში კი ეს წილი დაახლოებით 50% იყო.
2. მკურნალობის ატანა და ქირურგიული რეზექცია: PD-1 გზის ბლოკადის პირველი ნეოადიუვანტური კლინიკური კვლევა ოპერირებადი KHDAK-ისთვის ჩატარდა. ამ კვლევაში პაციენტები ოპერაციამდე დაახლოებით 4 კვირის განმავლობაში ნივოლუმაბს იღებდნენ და მკურნალობა კარგად გადაიტანეს; ყველა პაციენტს სრული ქირურგიული რეზექცია ჩაუტარდა.
3. პასუხის მაჩვენებლები და გრძელვადიანი შედეგები: NADIM-ისა და NADIM-2-ის მსგავსი მე-2 ფაზის კვლევებში ოპერირებადი III სტადიის KHDAK-ის მქონე პაციენტებმა სტანდარტულ ნეოადიუვანტურ კარბოპლატინ-პაკლიტაქსელის ქიმიოთერაპიასთან ერთად ნივოლუმაბი მიიღეს და 57%-ის მსგავსი საყურადღებო პსპ აჩვენეს. ამ კვლევის 36-თვიანი საერთო გადარჩენა 82%-ად განისაზღვრა.
4. ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური იმუნოთერაპია: AEGEAN ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ ადიუვანტური იმუნოთერაპიის როლის შემფასებელი პირველი მე-3 ფაზის კვლევაა. მასში საკონტროლო ჯგუფის 4,3%-თან შედარებით durvalumab-ის შემცველ ჯგუფში 17,2%-ის პსპ-ის ზრდა აღინიშნა. ამასთან, durvalumab-ის ჯგუფში მოვლენის გარეშე გადარჩენის ალბათობა 32%-ით მეტი აღმოჩნდა [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].

ძუძუს კიბო

KEYNOTE 522 კვლევა და FDA-ს დამტკიცება:

• KEYNOTE 522 არის რანდომიზებული მე-3 ფაზის კლინიკური კვლევა, რომელიც ადრეული სტადიის სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოსთვის (TNMK) ნეოადიუვანტურ იმუნოთერაპიად (ICI) პემბროლიზუმაბის გამოყენებას აფასებს.
• ნეოადიუვანტური პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციამ პლაცებოსა და ქიმიოთერაპიასთან შედარებით პათოლოგიური სრული პასუხის (პსპ) უფრო მაღალი მაჩვენებლები აჩვენა (63%, შედარებით 56%-თან).
• მედიანურად 36-თვიანი დაკვირვებისას პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის მიმღებ პაციენტებში მოვლენის გარეშე გადარჩენა 84,5% იყო, პლაცებოსა და ქიმიოთერაპიის მიმღებებში კი 76,8%.

პსპ-ის გამოყენება კლინიკური სარგებლის მაჩვენებლად:

• KEYNOTE 522 კვლევამ აჩვენა, რომ პსპ გრძელვადიანი კლინიკური შედეგების შესახებ პროგნოზულ (დაავადების მიმდინარეობის წინასწარ შემფასებელ) ინფორმაციას იძლევა.
• GeparNuevo კვლევაში ნეოადიუვანტური durvalumab-ითა და ქიმიოთერაპიით პსპ-ის მქონე პაციენტების 3-წლიანი საერთო გადარჩენა 100% იყო, მხოლოდ ქიმიოთერაპიის მიმღებთა 3-წლიანი საერთო გადარჩენა კი 91,1%. კვლევამ აჩვენა, რომ ნეოადიუვანტური durvalumab-ისა და ქიმიოთერაპიის მიმღებებში მეტასტაზირების ალბათობა მხოლოდ ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის მიმღებებთან შედარებით 50%-ით ნაკლები იყო.

ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიისა და ICI-ის კომბინაციები:

• KEYNOTE 522 კვლევამ აჩვენა, რომ ნეოადიუვანტური პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია, შემდეგ ადიუვანტური პემბროლიზუმაბის მონოთერაპიით, მაღალი რისკის ადრეული სტადიის TNBC-ის სამკურნალოდ ეფექტიანია.
• NeoTRIPaPDL1 Michelangelo-სა და NeoPACT კვლევებმა აჩვენა, რომ სტანდარტულ ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიაზე anti-PD-(L)1-ის (atezolizumab, pembrolizumab ან durvalumab) დამატება პსპ-ს აუმჯობესებს.

I-SPY2 კვლევა და ინოვაციური ნეოადიუვანტური ICB რეჟიმები:

• I-SPY2 ადაპტური რანდომიზებული მე-2 ფაზის ნეოადიუვანტური პლატფორმული კვლევაა, რომელიც რამდენიმე ექსპერიმენტულ წამალს სტანდარტულ ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიას ადარებს.
• პემბროლიზუმაბის ეფექტიანობა შეფასდა პსპ-ის სავარაუდო მაჩვენებლებით: HR+ ძუძუს კიბოსთვის 30%, შედარებით 13%-თან, ხოლო TNBC-ისთვის 60%, შედარებით 22%-თან.
• I-SPY2-მა შეაფასა ინოვაციური ნეოადიუვანტური ICI რეჟიმებიც, როგორიცაა პემბროლიზუმაბი SD-101-თან (TLR9 აგონისტი), cemiplimab (anti-PD-1) პაკლიტაქსელთან და cemiplimab REGN376-თან (anti-LAG-3).

კანის კიბოები

მელანომა და ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია:

• მელანომა იმუნოთერაპიების ადრეული გამოცდის სფერო და anti-PD-1-ზე დაფუძნებული ნეოადიუვანტური თერაპიების ერთ-ერთი პირველი სატესტო პლატფორმა იყო.
• 2018-2019 წლებში გამოქვეყნებულმა ოთხმა კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ ნეოადიუვანტური anti-PD-1 მონოთერაპიით მოსალოდნელზე ნაკლები მაქსიმალური პათოლოგიური პასუხი (MPR) მიიღეს (25-30%); anti-CTLA-4 აგენტის დამატებამ პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებლები გაზარდა და სულ მცირე 50%-ის „პათოლოგიური ნაწილობრივი პასუხის“ (pPR) მქონე პაციენტებისთვის ხანგრძლივი relaps-free survival (RFS), ანუ დაავადების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობა, უზრუნველყო.

SWOG S1801 და NADINA კლინიკური კვლევები:

• SWOG S1801 კვლევაში ოპერირებადი III-IV სტადიის მელანომის მქონე 313 პაციენტი შემთხვევით გადაანაწილეს anti-PD-1-ის (პემბროლიზუმაბის) ოპერაციამდე და მის შემდეგ მისაღებად ან მხოლოდ ოპერაციის შემდეგ მისაღებად (სტანდარტული ადიუვანტური თერაპია). ნეოადიუვანტური/ადიუვანტური თერაპიის მიმღებებში 2-წლიანი მოვლენის გარეშე გადარჩენა მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო, ვიდრე მხოლოდ ადიუვანტური თერაპიის მიმღებებში (72%, შედარებით 49%-თან).
• NADINA კვლევა ნეოადიუვანტურ anti-PD-1-ს (nivolumab) და anti-CTLA-4-ს (ipilimumab) დაუყოვნებლივ ოპერაციასა და სტანდარტულ nivolumab-ის ადიუვანტურ თერაპიას ადარებს; კვლევის პირველი შედეგების გამოქვეყნებას 2023 წლის ბოლოს ან 2024 წლის დასაწყისში ელოდებიან. 

მერკელის უჯრედოვანი კარცინომა (MHK) და ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია:

• დაახლოებით 4-კვირიანი ნეოადიუვანტური nivolumab-ის მონოთერაპიის შემდეგ ოპერირებადი MHK-ის მქონე 36 პაციენტის 47%-მა პსპ მიაღწია. პსპ-ის მქონე პაციენტებს ოპერაციიდან 2 წლის განმავლობაში პსპ-ის არმქონეებთან შედარებით მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი relaps-free survival (რეციდივის გარეშე გადარჩენა) ჰქონდათ (88,9%, შედარებით 52,2%-თან).

კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (kYHK) და ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია:

• დაახლოებით 12 კვირის განმავლობაში ნეოადიუვანტურად ნამკურნალები ოპერირებადი დაავადების მქონე 79 პაციენტის 51%-მა პსპ მიაღწია. ნეოადიუვანტური ICI გამოცდილება მელანომაში უმეტესად III-IV სტადიის დაავადებაზეა ორიენტირებული, MHK-ისა და kYHK-ის მქონე მრავალი პაციენტი კი ადგილობრივად შორსწასული სიმსივნეებისთვის მკურნალობდა.

ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია MMRd (შეუსაბამობების აღდგენის დეფიციტის) მქონე კიბოებში:

• არამეტასტაზურ კიბოებში (8%) MMRd დაახლოებით ორჯერ უფრო ხშირად გამოვლინდა, ვიდრე მეტასტაზურ კიბოებში (4%), რაც მხოლოდ აშშ-ში წელიწადში I-III სტადიის დაახლოებით 40000 MMRd კიბოს დიაგნოზს ნიშნავს.
• ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპიის კვლევებმა MMRd სიმსივნეებში პროგრესირების (დაავადების წინსვლის) მცირე რაოდენობის მოვლენებთან და პათოლოგიური პასუხის მაღალ მაჩვენებლებთან ერთად დაახლოებით 60%-ის პსპ აჩვენა.
• INFINTY კვლევაში MMRd-ისა და T2-T3 დაავადების მქონე პაციენტებში პსპ 89% (8/9) იყო, T4 დაავადების მქონეებში კი 17% (1/6).
• ორგანოს შემანარჩუნებელი მიდგომები: Cercek-ისა და მისი კოლეგების კვლევაში ადგილობრივად შორსწასული MMRd სწორი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტების 100%-მა (12/12) anti-PD-1-ით (dostarlimab) 6-თვიანი მკურნალობის შემდეგ სრული რენტგენოლოგიური და ენდოსკოპიური პასუხი აჩვენა და სერიულ ბიოფსიებში ≥6 თვის განმავლობაში ნარჩენი სიმსივნე არ გამოვლენილა.

ჰეპატოცელულური კარცინომა (HCC) და ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია:

• ერთ დაწესებულებაში ჩატარებულმა სამმა ცალკეულმა კვლევამ HCC-ისას ნეოადიუვანტური ICI-ის განხორციელებადობა აჩვენა; ამ საპილოტე კვლევებში მაქსიმალური პათოლოგიური პასუხის (MPR) მაჩვენებლები 20-33%-ის ფარგლებში იყო, პათოლოგიური პასუხის მქონე ქვეჯგუფში კი ძალიან კარგი გადარჩენა აღინიშნა.

ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია გასტროეზოფაგურ კიბოებში:

• DANTE კვლევის შუალედურმა შედეგებმა atezolizumab-ის შემცველ ჯგუფში პათოლოგიური პასუხის ზომიერი გაუმჯობესება აჩვენა (49%, შედარებით 39%-თან); მაღალი PD-L1 ექსპრესიის მქონე სიმსივნეთა ქვეჯგუფში atezolizumab-ის სარგებელი უფრო გამოხატული იყო: FLOT-ისა და atezolizumab-ისას პათოლოგიური პასუხი 67% იყო, მხოლოდ FLOT-ისას კი 39%.

პანკრეასის კიბო და ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპია:

• პანკრეასის კიბოსას PIONEER-Panc მე-2 ფაზის კვლევა ბაიესურ პლატფორმულ დიზაინს იყენებს, რათა ოპერირებადი, საზღვრულად ოპერირებადი და ადგილობრივად შორსწასული დაავადების მქონე პაციენტებში ერთდროულად შეაფასოს ერთი ან რამდენიმე ექსპერიმენტული ჯგუფი საერთო ქიმიოთერაპიის საკონტროლო ჯგუფთან. ეს ასახავს პანკრეასის კიბოს ახალი მკურნალობის კრიტიკულ საჭიროებას და სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეებში გამოსადეგი ახალი თერაპიების სწრაფი შეფასებისა და განვითარების ჩარჩოს ქმნის.

დასკვნა

მართალია, ნეოადიუვანტური იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების (ICI) კლინიკურ კვლევებს ჯერ მოკლე დაკვირვების დრო აქვს, ზოგი თემა უკვე იკვეთება, განსაკუთრებით იმ კვლევებში, რომელთა მედიანური დაკვირვება 2 წელი ან მეტია. ნეოადიუვანტური ICI-ის როლი კიბოს მკურნალობაში როგორც კლინიკურ პრაქტიკას, ისე სამეცნიერო კვლევებს ახალ პერსპექტივებს სთავაზობს.

ნეოადიუვანტური ICI-ის ეფექტიანობა და პათოლოგიური პასუხი:

• სიმსივნის კონკრეტული ტიპისთვის ნეოადიუვანტური იმუნოთერაპიის შემცველი კომბინირებული რეჟიმები შორსწასული არაოპერირებადი დაავადების წინააღმდეგ მნიშვნელოვან ეფექტიანობას აჩვენებს და ოპერაციამდე გამოყენებისას პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელს ზრდის.
• პათოლოგიური პასუხი და EFS/RFS-ის ხანგრძლივობა: ნეოადიუვანტური ICI-ისა და ქიმიოთერაპიის კვლევებში პსპ-ის მქონე პაციენტებს ოპერაციის შემდეგ იშვიათად აღენიშნათ რეციდივი. ეს აჩვენებს, რომ პათოლოგიური პასუხი სისტემური სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტისა და ოპერაციისას რენტგენოლოგიურად უხილავი მიკრომეტასტაზების აღმოფხვრის წარმატებული მაჩვენებელია.

ქირურგიული რეზექცია და ფუნქციური შედეგები:

• ნეოადიუვანტურმა ICI-მ შეიძლება ოპერაციაზე დადებითად იმოქმედოს და განსაკუთრებით ესთეტიკური და ფუნქციური შედეგები მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს.
• ICI-ზე მაღალი პასუხის მქონე კანის კიბოებისა და MMRd სწორი ნაწლავის კიბოს მსგავს მდგომარეობებში ნეოადიუვანტურმა ICI-მ შეიძლება ოპერაციის საჭიროება შეამციროს ან აღმოფხვრას.

სამეცნიერო ანალიზები და მომავლის ხედვა:

• ერთუჯრედიანი და მაღალგანზომილებიანი ანალიზები ნეოადიუვანტური ICI-ის შემდეგ სიმსივნეების დეტალურ პროფილებს ქმნის და იმუნოთერაპიაზე პასუხის შესახებ მნიშვნელოვან ინფორმაციას გვთავაზობს.
• ისეთი იმუნური უჯრედების ტიპების ანალიზი, როგორიცაა CD8+ T უჯრედები და Treg უჯრედები, შეიძლება დაგვეხმაროს გავიგოთ, როგორ ცვლის ნეოადიუვანტური ICI სიმსივნისშიდა იმუნურ პასუხებს და როგორ უკავშირდება ეს პასუხები კლინიკურ შედეგებს.

შედეგად, ნეოადიუვანტური ICI და კომბინირებული მკურნალობა კიბოს იმუნოთერაპიის ახალ ეპოქაში კრიტიკულ კლინიკურ და სამეცნიერო საკითხებზე საპასუხოდ გულდასმით უნდა დაიგეგმოს. ამ სფეროში მიმდინარე ასობით ნეოადიუვანტური ICI კვლევა სამეცნიერო ხედვებისა და კლინიკური სარგებლის მკვეთრ მატებას იწვევს და აჩვენებს, რომ ტრანსლაციური კვლევის ამ სფერომ შესაძლებლობების მხოლოდ ზედაპირს მიაღწია. ნეოადიუვანტური ICI-ის მომავალი კიბოს მკურნალობის პრაქტიკასა და სამეცნიერო კვლევებს ჩამოაყალიბებს და პაციენტებისთვის უკეთესი შედეგების მიღწევის იმედისმომცემ პოტენციალს გვთავაზობს.