При каких видах рака эффективна иммунотерапия до операции?

В лечении рака неоадъювантные — предоперационные, уменьшающие опухоль — подходы вызывают большой интерес в последние годы, а ингибиторы иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitor = ICI), то есть иммунотерапевтические препараты, делают в этой области важные шаги. У ранее не лечившихся пациентов они направлены на повышение резектабельности первичной опухоли и запуск либо усиление системного противоопухолевого иммунного ответа с помощью распознаваемых антигенов. Таким образом, неоадъювантные ICI стремятся снизить риск рецидива после операции. Лежащие в основе научные и клинические достижения открывают обнадёживающие пути лечения.

Одобренная FDA неоадъювантная иммунотерапия

За последние два года неоадъювантные ICI получили два одобрения FDA и широко испытываются при разных видах рака.

• 27 июля 2021: Пембролизумаб (Keytruda) одобрен при раннем тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) высокого риска. Неоадъювантно рекомендованы карбоплатин с паклитакселом, затем доксорубицин или эпирубицин с циклофосфамидом; адъювантно — пембролизумаб в монотерапии. 
• 4 марта 2022: Ниволумаб (Opdivo) одобрен при раннем операбельном немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) . Это первое одобрение FDA неоадъювантной терапии раннего НМРЛ и одновременно первое одобрение иммунотерапии раннего рака лёгкого. Оно относится к стадиям IB–IIIA. Полный патоморфологический ответ при ниволумабе составил 24%, при одной химиотерапии — 2,2%.

Патоморфологический ответ и клинические исходы:

• Самый быстрый способ оценить неоадъювантное лечение — определить в хирургическом материале частоту полного патоморфологического ответа (pCR) .
• При некоторых неоадъювантных схемах ICI значительная доля пациентов достигает pCR.
• В первых двух одобренных FDA исследованиях при ТНРМЖ и НМРЛ отмечены как pCR, так и улучшение выживаемости без прогрессирования или смерти с начала лечения.

Подробный иммунологический анализ и будущие исследования:

• Неоадъювантные ICI дали богатый материал для подробного изучения механизмов ответа и устойчивости.
• Высоко- и сверхвысокоразмерные платформы — протеомика, транскриптомика, эпигенетика и анализ репертуаров В- и Т-клеточных рецепторов — позволяют анализировать каждый клеточный тип леченной опухоли на одноклеточном уровне.
• Ожидается, что эти научные усилия направят постоянное совершенствование неоадъювантных иммунотерапевтических комбинаций.

Основные результаты работы

• Иммунные клетки и рак: изучается способность иммунных клеток, особенно Т-лимфоцитов, распознавать и уничтожать раковые клетки. Активация и размножение Т-клеток играют центральную роль в успехе иммунотерапии.
• Ответ на иммунотерапию: эффективность прямо пропорциональна силе и качеству клеточного иммунного ответа; сильный ответ связан с лучшими результатами.
• Биомаркеры: использование маркеров клеточного иммунного ответа потенциально позволяет прогнозировать эффективность и разрабатывать персонализированное лечение.
• Микроокружение опухоли: Микроокружение опухоли и его взаимодействие с иммунными ответами — важные факторы успеха иммунотерапии. Изменение микроокружения для усиления эффективности должно стать предметом будущих исследований.

Рак лёгкого

1. Полный патоморфологический ответ (pCR) и эффективность: В CheckMate 816 неоадъювантные химиотерапия с ниволумабом существенно повысили pCR относительно одной химиотерапии — с 2,2% до 24%. Отражающая длительность эффективности бессобытийная выживаемость различалась почти на год: медиана выросла с 20,8 до 31,6 месяца. У достигших pCR 2-летняя бессобытийная выживаемость превышала 90%, а без pCR составляла около 50%.
2. Переносимость и хирургическая резекция: Первое испытание неоадъювантной блокады PD-1 проведено при операбельном НМРЛ: ниволумаб назначали около 4 недель до операции, он хорошо переносился, все пациенты перенесли полную резекцию.
3. Ответ и отдалённые результаты: В исследованиях фазы 2, например NADIM и NADIM-2, при операбельном НМРЛ стадии III ниволумаб с неоадъювантным карбоплатином и паклитакселом дал заметный pCR — 57%. Общая выживаемость за 36 месяцев составила 82%.
4. Неоадъювантная и адъювантная иммунотерапия: AEGEAN — первое испытание фазы 3, оценивающее роль адъювантной иммунотерапии после неоадъювантной химиотерапии. Частота pCR в группе дурвалумаба выросла до 17,2% относительно 4,3% в контроле. Вероятность бессобытийной выживаемости при дурвалумабе также была на 32% выше [HR 0,68 (0,53-0,88; p = 0,003902)].

Рак молочной железы

KEYNOTE 522 и одобрение FDA:

• KEYNOTE 522 — рандомизированное исследование фазы 3 неоадъювантного пембролизумаба как ICI при раннем тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ).
• Неоадъювантное применение пембролизумаба в сочетании с химиотерапией обеспечило более высокую частоту полного патоморфологического ответа (pCR), чем плацебо с химиотерапией (63% против 56%).
• При медиане наблюдения 36 месяцев частота бессобытийной выживаемости у пациентов, получавших пембролизумаб с химиотерапией, составила 84,5%, а у получавших плацебо с химиотерапией — 76,8%.

Использование pCR как показателя клинической пользы:

• Исследование KEYNOTE 522 показало, что pCR предоставляет прогностическую информацию о долгосрочных клинических исходах, то есть помогает прогнозировать течение заболевания.
• Исследование GeparNuevo показало, что у пациентов, достигших pCR после неоадъювантного лечения дурвалумабом с химиотерапией, общая выживаемость через 3 года составила 100%, а у получавших только химиотерапию общая выживаемость через 3 года составила 91,1%. В исследовании установлено, что вероятность метастазирования у пациентов, получавших неоадъювантный дурвалумаб с химиотерапией, была на 50% ниже, чем у получавших неоадъювантную химиотерапию.

Сочетания неоадъювантной химиотерапии и ICI:

• Исследование KEYNOTE 522 показало эффективность неоадъювантного сочетания пембролизумаба с химиотерапией с последующей адъювантной монотерапией пембролизумабом при раннем TNBC высокого риска.
• Исследования NeoTRIPaPDL1 Michelangelo и NeoPACT показали улучшение pCR при добавлении анти-PD-(L)1-препарата (атезолизумаба, пембролизумаба или дурвалумаба) к стандартной неоадъювантной химиотерапии.

Исследование I-SPY2 и новые схемы неоадъювантной блокады иммунных контрольных точек:

• I-SPY2 — адаптивное рандомизированное платформенное исследование неоадъювантной терапии фазы 2, в котором несколько экспериментальных препаратов сравнивают со стандартной неоадъювантной химиотерапией.
• Эффективность пембролизумаба оценивали по расчетной частоте pCR: 30% против 13% при HR+ раке молочной железы и 60% против 22% при TNBC.
• В I-SPY2 также оценивались новые неоадъювантные схемы ICI, такие как пембролизумаб с SD-101 (агонистом TLR9), цемиплимаб (анти-PD-1) с паклитакселом и цемиплимаб с REGN376 (анти-LAG-3).

Рак кожи

Меланома и неоадъювантная иммунотерапия:

• Меланома стала одним из первых полигонов для испытания иммунотерапии и одной из первых платформ для проверки неоадъювантного лечения на основе анти-PD-1.
• Четыре клинических исследования, опубликованные в 2018-2019 годах, выявили более низкую, чем ожидалось, частоту максимального патоморфологического ответа (MPR) при неоадъювантной монотерапии анти-PD-1 (25-30%). Добавление анти-CTLA-4-препарата повысило частоту патоморфологического ответа, а у пациентов, достигших как минимум 50% «частичного патоморфологического ответа» (pPR), была обеспечена длительная безрецидивная выживаемость (RFS), то есть жизнь без возвращения заболевания.

Клинические исследования SWOG S1801 и NADINA:

• В исследовании SWOG S1801 313 пациентов с операбельной меланомой III-IV стадии рандомизировали для получения анти-PD-1-препарата (пембролизумаба) до и после операции либо только после операции в качестве стандартной адъювантной терапии. У получавших неоадъювантную/адъювантную терапию бессобытийная выживаемость через 2 года была значимо выше, чем у получавших только адъювантную терапию (72% против 49%).
• В исследовании NADINA оценивается различие между неоадъювантным применением анти-PD-1 (ниволумаба) + анти-CTLA-4 (ипилимумаба) и немедленной операцией со стандартной адъювантной терапией ниволумабом. Первые результаты исследования ожидаются в конце 2023 или начале 2024 года. 

Карцинома из клеток Меркеля и неоадъювантная иммунотерапия:

• После приблизительно 4 недель неоадъювантной монотерапии ниволумабом pCR был достигнут у 47% из 36 пациентов с операбельной карциномой из клеток Меркеля. У достигших pCR безрецидивная выживаемость в течение 2 лет после операции была значимо выше, чем у не достигших pCR (88,9% против 52,2%).

Плоскоклеточная карцинома кожи и неоадъювантная иммунотерапия:

• Среди 79 пациентов с операбельным заболеванием, получавших лечение в неоадъювантном режиме около 12 недель, pCR был достигнут у 51%. Если опыт неоадъювантного применения ICI при меланоме главным образом сосредоточен на лечении III-IV стадии, то при карциноме из клеток Меркеля или плоскоклеточной карциноме кожи многие пациенты получали лечение по поводу местно-распространенных опухолей.

Неоадъювантная иммунотерапия при раке с дефицитом репарации неспаренных оснований (MMRd):

• MMRd выявляли при неметастатическом раке (8%) примерно вдвое чаще, чем при метастатическом (4%). Это соответствует приблизительно 40000 диагнозов рака I-III стадии с MMRd в год только в США.
• Исследования неоадъювантной иммунотерапии выявили низкую частоту событий прогрессирования заболевания и высокую частоту патоморфологического ответа при опухолях с MMRd; pCR составлял около 60%.
• В исследовании INFINTY частота pCR у пациентов с MMRd и заболеванием T2-T3 составила 89% (8/9), а при заболевании T4 — 17% (1/6).
• Органосохраняющие подходы: В исследовании Cercek и коллег 100% (12/12) пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки с MMRd после 6 месяцев лечения анти-PD-1-препаратом (достарлимабом) продемонстрировали полный ответ по данным лучевой диагностики и эндоскопии. В серийных биопсиях в течение ≥6 месяцев признаков остаточной опухоли не было.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) и неоадъювантная иммунотерапия:

• В трех отдельных одноцентровых исследованиях была показана осуществимость неоадъювантного применения ICI при HCC. В этих пилотных исследованиях частота максимального патоморфологического ответа (MPR) составляла 20-33%, а в подгруппе с патоморфологическим ответом отмечалась очень хорошая выживаемость.

Неоадъювантная иммунотерапия при гастроэзофагеальном раке:

• Промежуточные результаты исследования DANTE показали умеренное улучшение частоты патоморфологического ответа в группе атезолизумаба (49% против 39%). В подгруппе опухолей с высокой экспрессией PD-L1 польза атезолизумаба была более выраженной: частота патоморфологического ответа составила 67% при FLOT с атезолизумабом против 39% при FLOT.

Рак поджелудочной железы и неоадъювантная иммунотерапия:

• В исследовании PIONEER-Panc фазы 2 при раке поджелудочной железы используется байесовский платформенный дизайн, позволяющий одновременно оценивать одну или несколько экспериментальных групп в сравнении с общей контрольной группой химиотерапии у пациентов с операбельным, погранично-операбельным и местно-распространенным заболеванием. Это отражает острую потребность в новых методах лечения рака поджелудочной железы и создает основу для быстрой оценки и развития новых терапевтических подходов, применимых к разным типам опухолей.

Заключение

Хотя клинические исследования неоадъювантных ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) пока имеют короткий период наблюдения, уже проявляются некоторые общие тенденции, особенно в исследованиях с медианой наблюдения 2 года и более. Роль неоадъювантных ICI в лечении рака открывает новые перспективы как в клинической практике, так и в научных исследованиях.

Эффективность неоадъювантных ICI и патоморфологический ответ:

• При определенных типах опухолей комбинированные схемы, включающие неоадъювантную иммунотерапию, демонстрируют значимую эффективность при распространенном неоперабельном заболевании, а при применении до операции повышают частоту патоморфологического ответа.
• Патоморфологический ответ и длительность EFS/RFS: в исследованиях неоадъювантных ICI с химиотерапией у пациентов, достигших pCR, после операции отмечалось мало рецидивов. Это показывает, что патоморфологический ответ является успешным косвенным показателем системного противоопухолевого иммунитета и устранения микрометастазов, не видимых при лучевой диагностике во время операции.

Хирургическая резекция и функциональные результаты:

• Неоадъювантные ICI могут благоприятно влиять на хирургическое лечение и особенно заметно улучшать эстетические и функциональные результаты.
• При таких заболеваниях, как рак кожи с высокой чувствительностью к ICI и рак прямой кишки с MMRd, неоадъювантные ICI могут уменьшать потребность в операции или устранять ее.

Научный анализ и взгляд в будущее:

• Одноклеточный и многопараметрический анализ позволяют составлять подробные профили опухолей после неоадъювантных ICI и предоставляют важную информацию об ответе на иммунотерапию.
• Анализ таких типов иммунных клеток, как CD8+ T-клетки и Treg-клетки, может помочь понять, как неоадъювантные ICI изменяют внутриопухолевые иммунные реакции и как эти реакции связаны с клиническими исходами.

Таким образом, неоадъювантное применение ICI и комбинированных методов лечения необходимо тщательно планировать, чтобы решать важнейшие клинические и научные задачи новой эпохи иммунотерапии рака. Сотни продолжающихся исследований неоадъювантных ICI приводят к стремительному росту научных знаний и клинической пользы и показывают, что эта область трансляционных исследований лишь начинает раскрывать свои возможности. Будущее неоадъювантных ICI будет определять клиническое применение и научные исследования в лечении рака и обладает обнадеживающим потенциалом для улучшения результатов у пациентов.