Cancerele ereditare, noua cheie a terapiilor țintite – ce medicamente pentru fiecare sindrom?

Sindroamele de cancer ereditar cresc predispoziția la anumite tipuri de cancer din cauza mutațiilor genetice . Totuși, sindroamele de cancer ereditar nu stabilesc doar riscul de boală, ci indică și ce medicamente țintite ar putea fi eficiente. Terapiile care țintesc anumite mutații genetice oferă pacienților opțiuni terapeutice mai eficiente și personalizate.

Pe această temă de actualitate, în martie 2023, Genes a publicat un studiu remarcabil, intitulat „Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes”. 

Rezumatul studiului:

• Mutația BRCA1 este asociată, la femeile purtătoare, cu un risc de cancer mamar de 55-72% și de cancer ovarian de 39-44%. În cancerele cu mutații BRCA, inhibitorii PARP pot prelungi supraviețuirea cu până la 7-19 luni .
• În sindromul Lynch , riscul de cancer de colon este de 30-73%, iar cel de cancer endometrial de 30-51%. La pacienții cu sindrom Lynch MSI-H, pembrolizumabul asigură o rată de răspuns de peste 50% .
• În sindromul VHL, tratamentul cu belzutifan oferă o rată de reducere tumorală de 50% .
• Cu mutații RET, în cancerul tiroidian medular, selpercatinibul are o rată de răspuns de 69%.

Tratamentele personalizate pot permite o supraviețuire mai bună și mai îndelungată pacienților cu cancer ereditar!

Importanța tratamentelor personalizate în cancerele ereditare

Dezvoltarea medicinei personalizate în tratamentul cancerului reprezintă o revoluție majoră în special pentru sindroamele de cancer ereditar . Acestea sunt boli caracterizate prin predispoziția la cancer determinată de mutații ereditare în anumite gene. Dezvoltarea terapiilor sistemice țintite pentru tumorile produse de aceste modificări genetice a crescut ratele de supraviețuire și a îmbunătățit semnificativ răspunsul la tratament.

În acest articol vom analiza cele mai actuale și eficiente terapii sistemice personalizate utilizate în sindroamele de cancer ereditar, subliniind importanța lor în lumina datelor științifice.

1. Cancere asociate BRCA și PALB2: inhibitorii PARP

Mutațiile ereditare ale genelor BRCA1, BRCA2 și PALB2 cresc predispoziția la numeroase tipuri de cancer, precum cel mamar, ovarian, pancreatic și de prostată. Deoarece aceste gene au un rol esențial în repararea ADN-ului, la persoanele cu mutații este afectată repararea prin recombinare omoloagă (HRR). În acest punct intervin inhibitorii PARP .

• Olaparib, talazoparib, rucaparib și niraparib au primit aprobarea FDA și EMA la pacienții cu mutații BRCA și au demonstrat eficacitate în special în cancerul mamar și ovarian.

• Olaparibul (Lynparza) a prelungit supraviețuirea mediană cu până la 7 luni în cancerul mamar metastatic și a oferit un avantaj important de 19 luni al supraviețuirii fără progresie (PFS) în cancerele ovariene sensibile la platină.

Pe măsură ce aceste tratamente devin standard pentru pacienții cu mutații BRCA, prin extinderea panoului de gene HRR, pentru ATM, CHEK2 și alte gene de reparare a ADN-ului sunt investigate noi indicații pentru pacienții care prezintă mutații ale acestora.

2. Sindromul Lynch și terapiile de control imunitar

Sindromul Lynch este cauzat de mutații ale sistemului de reparare a erorilor de împerechere a ADN-ului (MMR) și crește riscul de cancer colorectal, endometrial și de alte cancere gastrointestinale. Tumorile acestor pacienți prezintă instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H) și un micromediu tumoral imunogen .

• Pembrolizumabul și nivolumabul sunt exemple de imunoterapii anti-PD-1 aprobate de FDA în special pentru cancerele avansate asociate sindromului Lynch MSI-H.

• Studiile au arătat că pembrolizumabul a crescut rata răspunsului tumoral la peste 50% la pacienții cu sindrom Lynch și că, la unii pacienți, a obținut răspuns complet (RC) .

Studiile recente au arătat că formele de cancer rectal local avansat asociate sindromului Lynch pot fi eliminate complet numai prin imunoterapie, fără intervenție chirurgicală sau radioterapie. Aceasta deschide calea unei strategii „de conservare a organului” , care nu necesită operație.

3. Sindromul Von Hippel-Lindau (VHL) și inhibitorii HIF-2α

Sindromul Von Hippel-Lindau crește riscul unor tumori precum carcinomul renal (RCC), feocromocitomul și hemangioblastomul la persoanele cu mutații ale genei VHL. Creșterea tumorală asociată hipoxiei constituie mecanismul de bază al acestui sindrom. Inhibitorii HIF-2α țintesc această cale de semnalizare a hipoxiei și au eficacitate în cancerele asociate VHL.

• Aprobat de FDA, belzutifanul a produs reducere tumorală la pacienții cu RCC și sindrom VHL, atingând o rată de răspuns obiectiv de peste 50%.

• Studiile clinice arată că acești agenți de nouă generație ar putea deveni în viitor opțiuni terapeutice standard și pentru RCC metastatic.

4. Cancere cu mutații RET și inhibitori selectivi RET

Mutațiile RET pot determina sindromul de neoplazie endocrină multiplă de tip 2 (MEN2), ducând la dezvoltarea cancerului tiroidian medular și a feocromocitomului. Inhibitorii selectivi RET oferă opțiuni terapeutice eficiente în aceste tipuri de cancer.

• Selpercatinibul și pralsetinibul au fost aprobate de FDA și EMA în special la pacienții cu cancer tiroidian medular avansat cu mutații RET.

• În studiile clinice au fost obținute rate de răspuns obiectiv de până la 69% și au fost înregistrate prelungiri semnificative ale supraviețuirii.

Concluzie: testarea genetică și viitorul medicinei personalizate

Sindroamele de cancer ereditar, odată cu includerea testelor genetice în practica clinică de rutină, sunt identificate mai devreme și gestionate mai eficient prin terapii sistemice țintite personalizate. Accesul tot mai multor pacienți la analize genomice deschide calea unor abordări noi și mai eficiente în tratamentul cancerului.

În viitor, se așteaptă ca planurile terapeutice personalizate să devină și mai precise prin analize multiomice care nu se bazează doar pe mutații genice, ci investighează mai profund biologia moleculară a tumorilor. Astfel, vor putea fi oferite mai multor pacienți opțiuni terapeutice mai eficiente, cu reacții adverse reduse la minimum.