Наследственные опухоли — новый ключ к таргетной терапии: какие препараты при каких синдромах?

Наследственные онкологические синдромы из-за генетических мутаций повышают предрасположенность к определенным видам рака. Вместе с тем наследственные онкологические синдромы не только определяют риск заболевания, но и указывают, какие таргетные препараты могут быть эффективны. Терапия, направленная на конкретные генетические мутации, позволяет предлагать пациентам более успешные и персонализированные варианты лечения.

В марте 2023 года этой актуальной теме посвятили заметную работу в журнале Genes под названием «Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes». 

Краткое содержание исследования:

• У женщин с мутацией BRCA1 риск рака молочной железы составляет 55-72%, а рака яичников — 39-44%. При опухолях с мутациями BRCA ингибиторы PARP могут продлевать выживаемость на 7-19 месяцев .
• При синдроме Линча риск рака толстой кишки составляет 30-73%, а рака эндометрия — 30-51%. Пембролизумаб у пациентов с синдромом Линча и MSI-H обеспечивает частоту ответа более 50% .
• При синдроме VHL лечение белзутифаном обеспечивает уменьшение опухоли в 50% случаев .
• При RET-мутантном медуллярном раке щитовидной железы на фоне селперкатиниба частота ответа составляет 69%.

Персонализированное лечение позволяет добиться более эффективного контроля и длительной выживаемости у пациентов с наследственными опухолями!

Значение персонализированного лечения наследственных опухолей

Развитие персонализированной медицины в онкологии стало настоящим прорывом, особенно в отношении наследственных онкологических синдромов . Эти синдромы характеризуются предрасположенностью к раку из-за наследственных мутаций определенных генов. Разработка таргетной системной терапии опухолей, обусловленных такими генетическими изменениями, повысила выживаемость пациентов и значительно улучшила ответ на лечение.

В этой статье мы рассмотрим наиболее современные и эффективные персонализированные системные методы лечения наследственных онкологических синдромов и покажем их значение на основании научных данных.

1. Опухоли, связанные с BRCA и PALB2: ингибиторы PARP

Наследственные мутации генов BRCA1, BRCA2 и PALB2 повышают предрасположенность ко многим опухолям, включая рак молочной железы, яичников, поджелудочной и предстательной желез. Поскольку эти гены играют ключевую роль в восстановлении ДНК, у носителей мутаций нарушается репарация путем гомологичной рекомбинации (HRR). Именно здесь начинают действовать ингибиторы PARP .

• Олапариб, талазопариб, рукапариб и нирапариб получили одобрения FDA и EMA у пациентов с мутациями BRCA и показали эффективность, особенно при раке молочной железы и яичников.

• Для олапариба (Lynparza) показано продление медианы выживаемости при метастатическом раке молочной железы на срок до 7 месяцев, а при платиночувствительном раке яичников — значимое преимущество в выживаемости без прогрессирования (PFS), достигающее 19 месяцев.

Эти методы становятся стандартными для носителей мутаций BRCA. Наряду с этим панель генов HRR расширяют; для пациентов с мутациями ATM, CHEK2 и других генов репарации ДНК также исследуются новые показания.

2. Синдром Линча и терапия иммунных контрольных точек

Синдром Линча обусловлен мутациями системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и повышает риск колоректального рака, рака эндометрия и других опухолей желудочно-кишечного тракта. В опухолях этих пациентов присутствуют высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) и иммуногенное опухолевое микроокружение .

• Иммунотерапевтические препараты, такие как пембролизумаб и ниволумаб, направленные на PD-1, одобрены FDA, в частности, при распространенных MSI-H опухолях, связанных с синдромом Линча.

• В исследованиях показано, что пембролизумаб повышает частоту опухолевого ответа у пациентов с синдромом Линча более чем до 50%, а у некоторых пациентов обеспечивает полный ответ (ПО) .

Недавние исследования показали, что местнораспространенный рак прямой кишки, связанный с синдромом Линча, может полностью исчезнуть только на фоне иммунотерапии, без операции и лучевой терапии. Это открывает возможности «органосохраняющей» стратегии без хирургического вмешательства.

3. Синдром фон Гиппеля—Линдау (VHL) и ингибиторы HIF-2α

Синдром фон Гиппеля—Линдау повышает риск почечно-клеточного рака (RCC), феохромоцитомы, гемангиобластомы и других опухолей у носителей мутации гена VHL. Основной механизм этого синдрома — рост опухоли, связанный с гипоксией. Ингибиторы HIF-2α действуют на этот сигнальный путь гипоксии и демонстрируют эффективность при VHL-ассоциированных опухолях.

• Одобренный FDA белзутифан обеспечил уменьшение опухолей и частоту объективного ответа более 50% у пациентов с RCC и синдромом VHL.

• Клинические исследования показывают, что в будущем эти препараты нового поколения также могут войти в число стандартных вариантов лечения метастатического RCC.

4. Опухоли с мутациями RET и селективные ингибиторы RET

Мутации RET могут приводить к синдрому множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN2), вызывая медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому. Селективные ингибиторы RET предоставляют эффективные варианты лечения этих видов рака.

• Селперкатиниб и пралсетиниб одобрены FDA и EMA, в частности, для пациентов с распространенным RET-мутантным медуллярным раком щитовидной железы.

• В клинических исследованиях достигнута частота объективного ответа до 69% , а также отмечено значительное увеличение выживаемости.

Заключение: генетическое тестирование и будущее персонализированной медицины

Благодаря внедрению генетического тестирования в повседневную клиническую практику наследственные онкологические синдромы теперь выявляются раньше и эффективнее контролируются с помощью персонализированной таргетной системной терапии. Повышение доступности геномного анализа для все большего числа пациентов открывает путь к новым, более успешным подходам в лечении рака.

Ожидается, что в будущем планы персонализированного лечения станут еще точнее благодаря мультиомным исследованиям , которые не ограничиваются мутациями генов, а глубже изучают молекулярную биологию опухолей. Это позволит предлагать большему числу пациентов более эффективное лечение с минимизированными побочными эффектами.