Ингибиторы PARP — новый класс препаратов, изменивший лечение рака яичников

Рак яичников — значение и статистика

В развитых странах среди всех гинекологических (характерных для женщин) онкологических заболеваний, приводящих к смерти, рак яичников занимает весьма значительную долю. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2018 году во всём мире было выявлено около 295000 новых случаев рака яичников, и 185000 человек умерли. Поскольку рак яичников трудно диагностировать на ранних стадиях, подавляющее большинство пациентов обращаются на поздних стадиях. По результатам исследований известно, что на момент постановки диагноза у 59% пациентов с раком яичников заболевание находится на метастатической стадии, а у 21% — на местнораспространённой стадии с поражением лимфатических узлов. При метастатическом эпителиальном раке яичников 5-летняя относительная выживаемость составляет всего 29,2%.

При впервые диагностированном распространённом раке яичников лечение обычно начинается с операции. Эта операция включает тотальную гистерэктомию (удаление матки) и вмешательство, также известное как циторедуктивная операция, при котором хирургически удаляют все видимые опухоли. Цель циторедуктивной операции — удалить как можно больше опухолевой ткани в брюшной полости, включая яичники, матку, брюшину и лимфатические узлы. За операцией следует химиотерапия на основе препаратов платины в сочетании с лечением ингибитором сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) бевацизумабом. За основным послеоперационным лечением следует применение препятствующего образованию новых сосудов бевацизумаба или, у пациентов с мутацией BRCA, ингибитора поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) в рамках поддерживающей терапии (подхода, снижающего вероятность рецидива рака после основного лечения). Если пациентка не подходит для хирургического вмешательства или ожидаемая эффективность циторедуктивной операции низка, могут применяться неоадъювантные (уменьшающие опухоль перед операцией) методы лечения.

Несмотря на хороший ответ на лечение первой линии, у подавляющего большинства пациенток с раком яичников рецидив возникает менее чем через 2 года после постановки диагноза. Однако длительная выживаемость без прогрессирования после лечения первой линии повышает вероятность ответа на последующую химиотерапию при рецидиве рака. Поэтому крайне важно найти наиболее подходящий для пациентки вариант лечения и определить варианты с более высокой частотой клинического ответа, выходящие за рамки стандартного протокола.

Роль генетических тестов в выборе вариантов лечения

Хотя для женщин с распространённым раком яичников существует множество вариантов лечения, выбранный метод подходит не каждой пациентке. Поэтому методы лечения следует выбирать с учётом особенностей опухоли пациентки.

Генетические / молекулярные тесты теперь являются неотъемлемой частью плана лечения рака яичников и первым шагом к выбору правильного метода лечения: каждая женщина с раком яичников обязательно должна пройти генетическое тестирование, чтобы получить максимальную пользу от лечения и предотвратить рак у будущих поколений, несущих ген предрасположенности к раку яичников.

При наиболее распространённом типе рака яичников, распространённом серозном раке яичников, примерно 50% случаев связаны с мутациями зародышевой линии (наследственными) или соматическими, вызывающими дефицит репарации путём гомологичной рекомбинации. Известно, что эти пациентки получают пользу от ингибиторов PARP.

В результате исследований было установлено, что ген BRCA играет важную роль в развитии рака яичников/маточных труб. Примерно от 10% до 15% женщин с раком яичников имеют мутацию BRCA в зародышевой линии (наследственную), а около 7% — соматические (ненаследственные) мутации гена BRCA. Помимо этой мутации, пациентки несут ещё несколько других мутаций, не связанных с BRCA. При раке яичников у пациенток с мутацией BRCA1/2 могут различаться как клинические характеристики, так и ответ на лечение.

Ген BRCA участвует в репарации ДНК путём гомологичной рекомбинации (HR). Поэтому мутации генов BRCA приводят к дефициту HR. При распространённом раке яичников наряду с тестированием BRCA1/2 следует проверять дефицит HR и другие гены наследственного рака.

Что такое дефицит гомологичной рекомбинации (homologous recombination deficiency, HRD)?

Состояние дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) определяется следующим образом: вредоносная или предположительно вредоносная BRCA мутация либо, после ответа на последнюю платиносодержащую химиотерапию, геномная нестабильность у пациентов с прогрессированием заболевания более чем через шесть месяцев.

Как ингибиторы PARP меняют лечение рака?

С началом применения ингибиторов PARP течение заболевания изменилось у многих пациенток с раком яичников. В 2014 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило для применения при распространённом раке яичников с вредоносной мутацией BRCA в зародышевой линии после трёх или более линий химиотерапии первый ингибитор PARP олапариб (Lynparza). Сегодня 3 ингибитора PARP (олапариб, рукапариб, нирапариб) одобрены FDA для применения при раке яичников. Кроме того, недавно было добавлено новое одобрение их использования в качестве поддерживающей терапии первой линии при раке яичников с полным или частичным ответом на лечение препаратами платины, даже при отсутствии мутации BRCA1/2.

Главное преимущество ингибиторов PARP заключается в том, что они непосредственно нацелены на раковые клетки и используют присущие им наследственные дефекты для проявления своего действия, слабо влияя на работу здоровых клеток. Опухоли с дефицитом пути репарации посредством гомологичной рекомбинации весьма уязвимы к механизму действия ингибиторов PARP. Таким образом, белок PARP, играющий важную роль в репарации ДНК и подавляемый ингибиторами, вместе с путём HR, который не может выполнять свою функцию из-за имеющихся дефектов, препятствуют устранению повреждений ДНК опухолевых клеток и приводят к гибели клеток. Это часто наблюдается в опухолях с мутацией гена BRCA, участвующего в выработке белков, играющих важную роль в сохранении механизма репарации ДНК. Механизмы, не связанные с мутациями гена BRCA, также могут вызывать изменения пути репарации посредством гомологичной рекомбинации и способствовать клинической пользе ингибиторов PARP.

PARP — белок, важный для устранения одноцепочечных разрывов ДНК и помогающий восстанавливать повреждения клетки. При наличии мутаций в генах BRCA1 и/или BRCA2 вероятность самостоятельного восстановления клеток ниже. Ингибиторы PARP также препятствуют репарации ДНК, приводя к гибели клеток.

Примерно 50% распространённых серозных раков яичников имеют дефицит пути репарации посредством гомологичной рекомбинации, обусловленный мутациями зародышевой линии или соматическими мутациями, и эта группа пациенток, вероятно, получает пользу от ингибиторов PARP. Исследования показывают, что у женщин с раком яичников и мутацией BRCA1/2 продолжение применения ингибиторов PARP, использовавшихся в поддерживающей терапии, при рецидиве заболевания по сравнению с группой плацебо обеспечивает выживаемость без прогрессирования до 4 раз дольше. Кроме того, пациентки с мутацией BRCA1/2, ответившие на химиотерапию первой линии и получавшие ингибитор PARP в качестве поддерживающей терапии, по сравнению с группой плацебо имеют на 70% меньший риск прогрессирования заболевания и смерти. Однако часто наблюдаемое при рецидиве заболевания развитие устойчивости к препаратам платины препятствует получению ответа на ингибиторы PAPR.

Новые данные об ингибиторах PARP

Сегодня мы знаем, что ингибиторы PARP приносят пользу не только пациенткам с мутацией BRCA, но и всем пациенткам с раком яичников. Конечно, пациентки с мутацией BRCA и дефицитом HR получают большую пользу, однако даже при отсутствии мутации BRCA пациентки с хорошим ответом на первую серию химиотерапии на основе препаратов платины также получают пользу от поддерживающей терапии ингибиторами PARP, и в апреле 2019 года нирапариб по результатам исследования PRIMA был одобрен в качестве поддерживающей терапии.

Первые одобрения FDA для поддерживающей терапии при распространённом раке яичников были получены у пациенток, прошедших две линии лечения и более. В поддерживающей терапии первым одобренным препаратом стал нирапариб (март 2017 года), затем последовательно были одобрены олапариб и рукапариб. Как отмечено выше, назначение этих препаратов в качестве поддерживающей терапии после успешной химиотерапии увеличивает время до прогрессирования заболевания в 4 раза и снижает риск рецидива заболевания или смерти более чем на 70%. Этот успех более выражен у пациенток с мутацией BRCA, однако и у пациенток без мутации BRCA снижение риска составило около 60%.

После лечения первой линии первым ингибитором PARP, одобренным для поддерживающей терапии, стал олапариб (декабрь 2018 года). У пациенток, получавших олапариб в качестве поддерживающей терапии после первой линии, риск рецидива снизился на 70%. На этой линии одобрение FDA распространяется на пациенток с мутацией BRCA. Исследование поддерживающей терапии нирапарибом после лечения первой линии (PRIMA) было опубликовано в сентябре 2019 года; у пациенток с дефицитом гомологичной рекомбинации риск прогрессирования снизился на 57%, а время до прогрессирования увеличилось в 2 раза. Одобрение FDA было получено 29 апреля 2020 года.

Последнее одобрение FDA для ингибиторов PARP было получено в мае 2020 года по результатам исследования PAOLA1, в котором впервые оценивали эффективность и безопасность сочетания ингибиторов PARP с ингибиторами VEGF. В этом исследовании олапариб плюс препятствующий образованию сосудов препарат бевацизумаб сравнивали в одной группе пациенток с плацебо в сочетании с бевацизумабом в другой группе. В результате было установлено, что применение ингибитора PARP увеличило среднюю выживаемость без прогрессирования с 17,7 до 37,2 месяца; на основании этих результатов было получено одобрение FDA (см. соответствующее одобрение).

Велипариб — ингибитор PARP, который к настоящему времени испытывался во множестве клинических исследований, но ещё не получил одобрения FDA. В исследовании VELIA, результаты которого опубликованы в сентябре 2019 года, этот ингибитор PARP использовался иначе: не после системной терапии первой линии, а непосредственно в составе системной терапии первой линии и затем в качестве поддерживающей терапии. При впервые диагностированном распространённом раке яичников добавление велипариба к индукционной химиотерапии карбоплатином + паклитакселом с последующей поддерживающей терапией велипарибом показало лучшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с одной химиотерапией, однако одобрение FDA пока не получено.

Важность информирования пациенток об ингибиторах PARP

Хотя женщины с раком яичников сначала могут сомневаться, стоит ли начинать поддерживающую терапию ингибиторами PARP сразу после химиотерапии, объяснение всех этапов с начала лечения, полное изложение плана лечения и информирование о поддерживающей терапии, вероятно, помогут им чувствовать себя спокойнее.

Если предполагается использование ингибитора PARP в качестве поддерживающей терапии, пациентка должна знать, что после химиотерапии лечение не закончится. Особенно при распространённом раке, когда продолжительность жизни невелика, крайне важно правильно и в полном объёме передать пациентке всю необходимую информацию.

Кроме того, крайне важно информировать пациенток о возможных побочных эффектах ингибиторов PARP. В отличие от химиотерапии, большинство побочных эффектов ингибиторов PARP, таких как тошнота, усталость и анемия (малокровие), возникают в начале лечения. Если сроки появления побочных эффектов не объяснены должным образом, пациентки могут захотеть прекратить приём ингибитора PARP в первые 2 недели. Многие пациентки неправильно уменьшают дозу, поскольку такие побочные эффекты, как тошнота и усталость, достигают пика на 2-й неделе, а затем ослабевают. Поэтому после завершения химиотерапии мы обычно предпочитаем ждать 2 месяца перед началом приёма ингибитора PARP.

Заключение

Таким образом, ингибиторы PARP теперь являются стандартом лечения распространённого рака яичников. Хотя пациентки с мутацией BRCA получают от этих препаратов большую пользу, мы знаем, что и пациентки без мутации BRCA теперь получают пользу. Прорывные успехи этих ингибиторов PARP, одобренных FDA за последние 5 лет, позволяют сделать следующий вывод: теперь у каждой пациентки с раком яичников необходимо проверять мутацию BRCA. Однако, поскольку в нашей стране эти препараты пока не одобрены, их нельзя использовать в рамках возмещения расходов. При желании их использовать необходимо подать индивидуальную заявку в Министерство здравоохранения на применение вне зарегистрированных показаний и в случае получения одобрения рассмотреть приобретение препарата за рубежом.

Примечание: помимо рака яичников, ингибиторы PARP получили одобрение FDA также при распространённом раке с мутациями BRCA: молочной железы (олапариб), предстательной железы (рукапариб) и поджелудочной железы (олапариб).

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента

*

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента