PARP-Inhibitoren – eine neue Wirkstoffklasse verändert die Behandlung von Eierstockkrebs

Eierstockkrebs: Bedeutung und Statistik

In Industrieländern hat unter allen zum Tod führenden gynäkologischen Krebserkrankungen insbesondere Eierstockkrebs einen sehr großen Anteil. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation wurden 2018 weltweit etwa 295000 neue Fälle und 185000 Todesfälle festgestellt. Da Eierstockkrebs in frühen Stadien schwer zu erkennen ist, stellen sich die meisten Patientinnen erst in fortgeschrittenen Stadien vor. Untersuchungen zufolge befinden sich 59% bei der Diagnose im metastasierten Stadium. Bei 21% liegt nach Ausbreitung in Lymphknoten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Bei metastasiertem epithelialem Eierstockkrebs beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate lediglich 29,2%.

Bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs beginnt die Behandlung gewöhnlich mit einer Operation. Sie umfasst eine totale Hysterektomie, also die Entfernung der Gebärmutter, und die Entfernung aller sichtbaren Tumoren, bekannt als zytoreduktive Chirurgie. Ziel ist, möglichst viel Krebsgewebe im Bauchraum operativ zu entfernen, einschließlich Eierstöcken, Gebärmutter, Bauchfell und Lymphknoten. Auf die Operation folgt eine Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie und dem Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) Bevacizumab. Auf die postoperative Hauptbehandlung folgt Bevacizumab zur Hemmung der Gefäßneubildung oder bei einer BRCA-Mutation ein Poly-ADP-Ribose-Polymerase-(PARP)-Inhibitor als Erhaltungstherapie. Sie soll nach der Haupttherapie die Rückfallwahrscheinlichkeit senken. Ist die Patientin nicht für eine Operation geeignet oder verspricht die Zytoreduktion wenig Nutzen, können neoadjuvante, also vor der Operation verkleinernde Therapien, eingesetzt werden.

Trotz guten Ansprechens auf die Erstlinie tritt Eierstockkrebs bei den meisten Patientinnen weniger als 2 Jahre nach der Diagnose erneut auf. Ein langes progressionsfreies Überleben nach der Erstlinie verbessert jedoch das Ansprechen auf spätere Chemotherapien bei einem Rückfall. Deshalb ist es äußerst wichtig, die am besten geeignete Behandlung und über Standardprotokolle hinaus Optionen mit höherem klinischem Ansprechen zu finden.

Die Rolle genetischer Tests bei der Wahl der Behandlung

Für Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs gibt es viele Therapieoptionen, doch nicht jede passt zu jeder Patientin. Die Auswahl sollte sich deshalb nach den Eigenschaften des jeweiligen Tumors richten.

Genetische und molekulare Tests sind für die Therapieplanung bei Eierstockkrebs unverzichtbar und der erste Schritt zur Wahl der richtigen Behandlung. Jede Frau mit Eierstockkrebs sollte einen Gentest erhalten, um den bestmöglichen Therapienutzen zu erzielen und Krebs bei nachfolgenden Generationen mit einem Veranlagungsgen vorzubeugen.

Der häufigste Typ ist das seröse Ovarialkarzinom. Etwa 50% der fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinome weisen aufgrund von Keimbahnmutationen, also erblichen, oder somatischen Mutationen einen Defekt der homologen Rekombinationsreparatur auf. Es ist bekannt, dass diese Patientinnen von PARP-Inhibitoren profitieren.

Studien zeigen, dass BRCA eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Eierstock- und Eileiterkrebs spielt. Etwa 10% bis 15% der Frauen mit Eierstockkrebs haben eine erbliche BRCA-Keimbahnmutation; etwa 7% tragen somatische, nicht erbliche BRCA-Mutationen. Daneben bestehen weitere, nicht mit BRCA zusammenhängende Mutationen. Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation weisen unterschiedliche klinische Eigenschaften und unterschiedliches Therapieansprechen auf.

BRCA ist an der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination (HR) beteiligt. Mutationen der BRCA-Gene führen deshalb zu einem HR-Defekt. Bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs sollten neben BRCA1/2 auch ein HR-Defekt und weitere erbliche Krebsgene untersucht werden.

Was ist ein homologer Rekombinationsdefekt (homologous recombination deficiency, HRD)?

Ein HRD-Zustand ist definiert als eine schädliche oder vermutlich schädliche BRCA Mutation oder genomische Instabilität bei Patienten, deren Erkrankung nach der letzten platinhaltigen Chemotherapie mehr als sechs Monate nach dem Ansprechen fortschreitet.

Wie verändern PARP-Inhibitoren die Krebsbehandlung?

Mit der Einführung der PARP-Inhibitoren änderte sich der Krankheitsverlauf vieler Patientinnen mit Eierstockkrebs. 2014 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) die erste Zulassung eines PARP-Inhibitors für fortgeschrittenen Eierstockkrebs mit schädlicher BRCA-Keimbahnmutation nach drei oder mehr Chemotherapielinien. Der Wirkstoff war Olaparib (Lynparza). Heute sind 3 PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib) von der FDA bei Eierstockkrebs zugelassen. Kürzlich kam eine Zulassung als Erstlinienerhaltung bei vollständigem oder teilweisem Ansprechen auf Platin hinzu, auch ohne positive BRCA1/2-Mutation.

Ein wesentlicher Vorteil der PARP-Inhibitoren ist, dass sie Krebszellen gezielt angreifen und deren angeborene Schwachstellen nutzen, während sie gesunde Zellfunktionen nur wenig beeinflussen. Tumoren mit Defekten der homologen Rekombinationsreparatur sind besonders anfällig. Wird das für die DNA-Reparatur wichtige PARP-Protein gehemmt und funktioniert zugleich der HR-Weg aufgrund seines Defekts nicht, können DNA-Schäden der Tumorzelle nicht repariert werden; die Zelle stirbt. Dies tritt häufig bei Tumoren mit BRCA-Mutation auf, da BRCA an der Herstellung wichtiger Proteine zur Aufrechterhaltung der DNA-Reparatur beteiligt ist. Auch andere Mechanismen außerhalb von BRCA können den homologen Rekombinationsweg verändern und einen klinischen Nutzen von PARP-Inhibitoren ermöglichen.

PARP ist ein Protein, das für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA wichtig ist und Zellschäden beheben hilft. Bei Mutationen in BRCA1 und/oder BRCA2 können sich Zellen weniger gut reparieren. PARP-Inhibitoren verhindern die DNA-Reparatur und führen dadurch zum Zelltod.

Etwa 50% der fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinome haben durch Keimbahn- oder somatische Mutationen verursachte Defekte der homologen Rekombinationsreparatur. Diese Patientinnengruppe profitiert wahrscheinlich von PARP-Inhibitoren. Studien zeigen bei Frauen mit BRCA1/2-mutiertem Eierstockkrebs, dass die weitere Anwendung der zur Erhaltung eingesetzten PARP-Inhibitoren bei einem Rückfall gegenüber Placebo ein bis zu 4-mal längeres progressionsfreies Überleben ermöglicht. Patientinnen mit positiver BRCA1/2-Mutation, die auf die Erstlinienchemotherapie ansprechen und PARP-Inhibitoren zur Erhaltung erhalten, haben im Vergleich zu Placebo ein um 70% geringeres Risiko für Progression und Tod. Die bei Rückfällen häufig beobachtete Entwicklung einer Platinresistenz verhindert jedoch das Ansprechen auf PAPR-Inhibitoren.

Neue Daten zu PARP-Inhibitoren

Heute wissen wir, dass nicht nur BRCA-mutierte Patientinnen, sondern alle Patientinnen mit Eierstockkrebs von PARP-Inhibitoren profitieren. Der Nutzen ist bei BRCA-Mutation und HR-Defekt größer; doch auch ohne BRCA-Mutation profitieren Patientinnen mit gutem Ansprechen auf die erste platinbasierte Chemotherapie von der Erhaltung. Niraparib erhielt im April 2019 anhand der PRIMA-Studie die Zulassung als Erhaltungstherapie.

Die ersten FDA-Zulassungen zur Erhaltung bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs betrafen Patientinnen, die zwei oder mehr Behandlungslinien erhalten hatten. Für die Erhaltungstherapie wurde Niraparib zuerst zugelassen (März 2017), gefolgt von Olaparib und Rucaparib. Wie oben beschrieben, verlängerten diese Medikamente nach erfolgreicher Chemotherapie die Zeit bis zur Progression um das 4-Fache und senkten das Rückfall- oder Sterberisiko um mehr als 70%. Bei BRCA-Mutation war dieser Erfolg deutlicher; auch ohne BRCA-Mutation lag die Risikoreduktion jedoch bei etwa 60%.

Nach der Erstlinienbehandlung erhielt Olaparib als erster PARP-Inhibitor die Zulassung zur Erhaltung (Dezember 2018). Es senkte hier das Rückfallrisiko um 70%; die FDA-Zulassung dieser Linie gilt für BRCA-mutierte Patientinnen. Die PRIMA-Erhaltungsstudie zu Niraparib nach Erstlinie wurde im September 2019 veröffentlicht. Bei homologem Rekombinationsdefekt verringerte es das Progressionsrisiko um 57% und verlängerte die Zeit bis zur Progression um den Faktor 2. Die FDA-Zulassung folgte am 29. April 2020.

Die jüngste FDA-Zulassung für PARP-Inhibitoren erfolgte im Mai 2020 anhand von PAOLA1. Diese Studie untersuchte erstmals Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von PARP- und VEGF-Inhibitoren. Die Gruppe unter Olaparib plus dem gefäßhemmenden Wirkstoff Bevacizumab wurde mit einer Gruppe unter Placebo plus Bevacizumab verglichen. Die durchschnittliche progressionsfreie Überlebenszeit verlängerte sich unter dem PARP-Inhibitor von 17,7 auf 37,2 Monate, was zur FDA-Zulassung führte (siehe entsprechende Zulassung).

Veliparib wurde in zahlreichen klinischen Studien geprüft, ist aber bislang nicht von der FDA zugelassen. In VELIA, deren Ergebnisse im September 2019 erschienen, wurde es anders eingesetzt: nicht erst nach der Erstlinien-Systemtherapie, sondern direkt während dieser und anschließend zur Erhaltung. Bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs zeigten Veliparib zusätzlich zur Induktionschemotherapie Carboplatin + Paclitaxel und anschließendes Veliparib zur Erhaltung ein besseres progressionsfreies Überleben als Chemotherapie allein. Eine FDA-Zulassung liegt jedoch noch nicht vor.

Warum die Aufklärung über PARP-Inhibitoren wichtig ist

Frauen mit Eierstockkrebs können anfangs zögern, unmittelbar nach der Chemotherapie eine PARP-Erhaltung zu beginnen. Eine Erklärung aller Schritte von Anfang an, ein vollständiger Therapieplan und Informationen zur Erhaltung werden sie wahrscheinlich beruhigen.

Ist eine PARP-Erhaltung voraussichtlich vorgesehen, sollte die Patientin wissen, dass die Behandlung nach der Chemotherapie nicht endet. Gerade bei fortgeschrittener Erkrankung mit kurzer Lebenserwartung müssen alle nötigen Informationen richtig und vollständig vermittelt werden.

Ebenso wichtig sind Informationen über mögliche Nebenwirkungen wie Übelkeit, Müdigkeit und Anämie. Anders als bei Chemotherapie treten die meisten Nebenwirkungen früh auf. Wird der zeitliche Verlauf nicht gut erklärt, könnten Patientinnen das Medikament in den ersten 2 Wochen absetzen wollen. Viele reduzieren die Dosis fälschlich, weil Übelkeit und Müdigkeit in der 2. Woche ihren Höhepunkt erreichen und danach nachlassen. Deshalb warten wir nach Ende der Chemotherapie gewöhnlich 2 Monate, bevor wir einen PARP-Inhibitor beginnen.

Fazit

PARP-Inhibitoren gehören inzwischen zum Standard bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs. Auch ohne BRCA-Mutation besteht ein Nutzen, obwohl BRCA-mutierte Patientinnen stärker profitieren. Aus den bahnbrechenden Erfolgen der in den letzten 5 Jahren von der FDA zugelassenen Wirkstoffe folgt: Bei jeder Patientin sollte BRCA untersucht werden. In der Türkei sind diese Medikamente jedoch noch nicht zugelassen und daher nicht erstattungsfähig. Für einen Einsatz ist patientenbezogen eine Off-Label-Genehmigung des türkischen Gesundheitsministeriums zu beantragen; nach Genehmigung kann eine Beschaffung aus dem Ausland erwogen werden.

Hinweis: Außer bei Eierstockkrebs sind PARP-Inhibitoren bei fortgeschrittenem BRCA-mutiertem Brustkrebs (Olaparib), Prostatakrebs (Rucaparib) und Bauchspeicheldrüsenkrebs (Olaparib) von der FDA zugelassen.

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