Что такое герминальные (наследственные) и соматические мутации? Какова их роль в развитии рака?

• Понимание генетических основ рака крайне важно для разработки лечения и оценки индивидуального онкологического риска.
• Рак чаще всего возникает в результате накопления генетических мутаций в клетках. Эти изменения позволяют клеткам выходить из-под нормального контроля и бесконтрольно делиться.
• Генетические мутации рассматривают в двух основных группах: герминальные, то есть наследственные, и соматические мутации. Каждая группа вносит вклад в развитие рака через разные механизмы.
• Герминальные мутации наследуются и присутствуют во всех клетках, а соматические возникают в течение жизни и затрагивают только определённые клеточные группы.

Здесь подробно рассмотрены эти виды мутаций, их возникновение и вклад в развитие рака.

Что такое герминальные мутации?

Герминальные мутации возникают в половых клетках — сперматозоидах или яйцеклетках — и поэтому могут непосредственно передаваться следующему поколению. Их особенности:

1. Наследуемость: родитель с герминальной мутацией может передать её детям. Поэтому одну мутацию могут иметь многие члены семьи.
2. Наличие во всех клетках: такие мутации присутствуют во всех клетках с момента формирования зиготы. Следовательно, у носителя одну и ту же мутацию содержат все клетки организма.
3. Повышение риска рака: герминальные мутации могут создавать предрасположенность к определённым опухолям. Например, герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 существенно повышают риск рака молочной железы и яичников.

Вклад герминальных мутаций в развитие рака

Наследственные мутации могут вызывать “синдромы предрасположенности к раку”. Например:

• Синдром Ли — Фраумени: наследственная мутация TP53 ответственна за этот синдром и создаёт предрасположенность к различным опухолям.
• Синдром наследственного рака молочной железы и яичников: мутации BRCA1 и BRCA2 — одна из основных причин наследственного рака молочной железы и яичников.

Такие мутации могут приводить к развитию рака в более молодом возрасте и иным биологическим особенностям. При участии герминальных мутаций у пациента могут возникать несколько первичных видов рака.

Что такое соматические мутации?

Соматические мутации могут возникать в клетках организма на протяжении жизни. В отличие от герминальных они не наследуются и затрагивают только определённую группу клеток. Основные особенности:

1. Не наследуются: соматические мутации затрагивают самого человека и не передаются его детям.
2. Локальное действие: обнаруживаются только в клетке, где возникла мутация, и её потомках. Например, вызванные UV-излучением мутации клеток кожи сохраняются лишь в этих клетках.
3. Возможное действие различных внешних факторов: UV-излучение, радиация, химические вещества и другие внешние факторы могут вызывать соматические мутации. Содержащиеся в табачном дыме канцерогены могут приводить к соматическим мутациям клеток лёгкого и раку лёгкого.

Вклад соматических мутаций в развитие рака

Соматические мутации — одна из главных движущих сил рака; большинство случаев возникает при их накоплении. Потеря или усиление функции генов, контролирующих клеточный цикл, приводит к бесконтрольному делению. Такие мутации включают:

• Мутации протоонкогенов с усилением функции (Gain-of-Function): мутации протоонкогенов усиливают активность белков, стимулирующих рост, и вызывают бесконтрольное размножение клеток. Например, мутации гена RAS могут запускать развитие рака, непрерывно стимулируя рост клеток.
• Мутации генов-супрессоров опухолей с потерей функции (Loss-of-Function): изменения генов-супрессоров лишают клетки нормальных механизмов контроля роста. Например, мутации гена-супрессора TP53 препятствуют апоптозу и создают условия для распространения рака.

На изображении выше показаны возникновение герминальных и соматических мутаций и их влияние на разные клетки человека. Слева герминальные мутации передаются следующему поколению через половые клетки — яйцеклетку и сперматозоид. При оплодотворении мутации половых клеток оказываются в зиготе и затем во всех клетках организма. Справа представлены соматические мутации: они возникают в течение жизни в клетках тела и затрагивают только соответствующую клеточную группу. Эти клетки размножаются митозом, но мутации не передаются следующему поколению.

Сравнение герминальных и соматических мутаций

Взаимодействие двух видов мутаций в развитии рака

Герминальные и соматические мутации могут совместно способствовать возникновению рака. Гипотеза двух ударов (Two-Hit Hypothesis) описывает механизм, при котором первый «удар» уже присутствует как наследственная мутация, а второй возникает в течение жизни как соматическая мутация. Например, наследственная мутация Rb у ребёнка с ретинобластомой — опухолью глаза — представляет первый удар. Для начала рака необходима соматическая мутация второй копии того же гена. Вместе эти изменения нарушают контроль клеточного цикла и запускают образование опухоли.

Влияние внешних факторов на соматические мутации

Табачный дым, радиация, UV-излучение и другие внешние факторы повышают частоту соматических мутаций и риск рака. Особенно при опухолях, связанных с внешними воздействиями, например раке лёгкого, повреждение механизмов репарации DNA также ускоряет накопление соматических мутаций в клетках. Это накопление приводит к драйверным мутациям, необходимым для развития рака.

Значение герминальных и соматических мутаций для лечения рака

В лечении рака важно различать герминальные и соматические мутации. Выявление герминальных изменений необходимо для оценки риска и выбора профилактических мер при семейной предрасположенности. Анализ соматических мутаций помогает выбирать таргетную терапию (targeted therapy) и иммунотерапию. Например, при раке лёгкого с соматической мутацией EGFR могут быть полезны препараты, направленные на эту мутацию.

Как исследуют герминальные и соматические мутации?

Сегодня генетические тесты для выявления этих мутаций играют важную роль в лечении рака.

• Герминальные мутации обычно выявляют с помощью панелей предрасположенности к раку . Их используют для оценки риска наследственных опухолевых синдромов. Обычно берут кровь или слюну: поскольку герминальные мутации присутствуют во всех клетках, выделять DNA исключительно из опухолевой ткани не требуется. Например, BRCA1/2 широко исследуют для оценки риска рака молочной железы и яичников.
• Соматические мутации выявляют с помощью таких методов, как биопсия опухоли и жидкостная биопсия . Они определяют мутации раковых клеток и помогают выбирать подходящие стратегии таргетной терапии, например ингибиторы EGFR и ингибиторы ALK , а также иммунотерапии. Это делает лечение более индивидуальным, эффективным и специфичным.
• Для выявления как герминальных, так и соматических мутаций чаще всего используют методы на основе секвенирования нового поколения (NGS) и PCR — полимеразной цепной реакции . NGS позволяет быстро и комплексно секвенировать обширный участок генома или одновременно множество генов, выявляя наследственные мутации, связанные с риском рака. Методы на основе PCR используют для более направленного изучения мутаций в определённых генах или вариантах.
• Кроме того, при выявлении герминальных мутаций секвенирование по Сэнгеру часто применяют для подтверждения или анализа небольших генетических участков.

Вывод

Герминальные и соматические мутации играют важную роль в генетических основах рака, внося вклад в его развитие разными путями. Герминальные изменения вызывают наследственные опухолевые синдромы, передающие риск между поколениями, а соматические накапливаются в течение жизни под воздействием внешних факторов и создают основу развития рака. Понимание генетической структуры заболевания необходимо для оценки индивидуального риска, совершенствования ранней диагностики и разработки более эффективного лечения. Взаимодействие этих мутаций друг с другом и внешними факторами важно для понимания многогранной природы рака.