Синдром Ли—Фраумени и наследственные опухолевые синдромы, связанные с TP53

Синдром Ли—Фраумени (LFS) — редкое, но крайне серьёзное генетическое заболевание, связанное с геном TP53 и наследственными мутациями в нём. TP53 — важнейший ген-супрессор опухолей в организме человека, отвечающий за выработку белка p53. Белок p53 помогает клеткам восстанавливать повреждённую ДНК или, если повреждение слишком велико, запускает гибель клетки (апоптоз). Поэтому p53 называют «хранителем ДНК». Однако мутация гена TP53 нарушает эту важнейшую защитную функцию и создаёт условия для неконтролируемого деления клеток.

• Связанная тема: Откуда произошло название Ли—Фраумени?

Синдром Ли—Фраумени и предрасположенность к раку

LFS повышает риск разных видов рака, часто с молодого возраста. Особенно характерны саркомы мягких тканей, остеосаркома, рак молочной железы, адренокортикальные опухоли (опухоли коры надпочечников) и опухоли головного мозга. С LFS также могут быть связаны рак толстой кишки, желудка, гиподиплоидный острый лимфобластный лейкоз и другие опухоли. Одна из отличительных особенностей — риск нескольких видов рака у одного человека в течение жизни. Согласно исследованиям, первая опухоль у людей с LFS часто возникает в детстве или юности, а вторая и третья — в более старшем возрасте.

Большинство опухолей при синдроме Ли—Фраумени приходится на 4 вида рака:

• Рак молочной железы: у женщин с LFS риск до достижения 45 лет может составлять до 90%. Это самый частый вид рака у женщин с LFS, возникающий в раннем возрасте.

• Саркомы: в раннем возрасте они развиваются у 15-20%людей с LFS. Эти опухоли возникают в мягких тканях и костях и склонны к быстрому прогрессированию.

• Адренокортикальные опухоли: встречаются особенно часто в детстве; их доля составляет 10-15% . Эти опухоли надпочечников могут также вызывать нарушения выработки гормонов.

• Опухоли головного мозга: развиваются примерно у 20% людей с LFS. Они могут возникать в детстве или во взрослом возрасте и обычно протекают агрессивно.

Что означает риск рака при выявлении мутации TP53?

Мутация TP53 не только увеличивает риск рака при LFS, но и может способствовать агрессивному течению опухолей. При утрате противоопухолевой функции белка p53 опухоли склонны быстрее расти и распространяться. Поэтому течение заболевания может быть менее благоприятным, чем у других людей. Наличие мутации TP53 связано с более неблагоприятным течением рака молочной железы, головы и шеи и печени.

Мутация TP53 и различия риска рака

Риск рака при мутациях TP53 может зависеть от типа мутации и индивидуальных факторов окружающей среды. Например, доминантно-негативные мутации TP53 повышают риск и сильнее нарушают функцию белка p53. Они чаще приводят к опухолям детского возраста. Нулевые мутации, например со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутации, имеют меньшую пенетрантность и чаще связаны с развитием рака у взрослых.

Предполагается, что изменчивость пенетрантности также зависит от генетических модификаторов. Их значение иллюстрируют семьи, в которых ребёнок заболевает раком, а родитель с той же мутацией — нет. Взаимодействие генетических и средовых факторов играет важнейшую роль в определении риска и вида рака у носителей мутации TP53.

Что означает наследственный характер мутации TP53 при синдроме Ли—Фраумени?

Синдром Ли—Фраумени (LFS) связан с наследственными мутациями TP53. Эти наследственные мутации гена TP53 нарушают механизмы репарации ДНК, приводя к неконтролируемому делению клеток и раннему развитию разных опухолей. Однако LFS не ограничивается только наследственными мутациями TP53: спорадические мутации TP53 также играют роль в некоторых опухолях, но напрямую с LFS не связаны.

Связь наследственной мутации TP53 с синдромом Ли—Фраумени

Примерно в 70% случаев LFS выявляются мутации TP53 . Они наследуются по аутосомно-доминантному типу. Пожизненный риск рака у носителей наследственной мутации TP53 составляет от 73% до 100%. У женщин он может достигать 100%, причём особенно высок риск рака молочной железы​.

Связь спорадической мутации TP53 с LFS

Спорадические мутации TP53 возникают при многих видах рака независимо от LFS. Например, соматические (спорадические) мутации TP53 встречаются при распространённых опухолях, таких как рак молочной железы, лёгкого и толстой кишки. Однако эти мутации не наследуются и не связаны с семейным синдромом предрасположенности к раку​.

Различия наследственных и спорадических мутаций TP53

• Наследственные мутации TP53: приводят к LFS и риску разных видов рака в течение жизни. Эти мутации являются герминальными (наследственными) и могут передаваться членам семьи.
• Спорадические мутации TP53: возникают в соматических клетках и не наследуются. Обычно они появляются в процессе развития опухоли и способствуют раку, но не передаются из поколения в поколение.

Таким образом, подавляющее большинство случаев LFS связано с наследственными мутациями TP53. Спорадические мутации TP53 участвуют в развитии разных видов рака независимо от LFS и больше связаны со средовыми и случайными факторами, чем с наследственной предрасположенностью.

Ранняя диагностика и наблюдение при синдроме Ли—Фраумени

Из-за предрасположенности к раку людям с LFS необходима интенсивная программа скрининга и наблюдения. Большое значение имеет генетическое консультирование; цель пожизненного тщательного скрининга — раннее выявление возможных опухолей. Скрининг рака у носителей мутации TP53 следует начинать значительно раньше и проводить чаще, чем у других людей. Рекомендуются следующие обследования:

• Скрининг рака молочной железы: из-за очень высокого риска женщинам с LFS рекомендуется ежегодное МРТ молочных желёз и маммографическое наблюдение начиная с 20-летнего возраста. Это повышает шансы на раннюю диагностику и эффективное лечение.

• МРТ головного мозга: для раннего выявления опухолей головного мозга людям с LFS рекомендуется ежегодное МРТ.

• МРТ всего тела: полезно для ранней диагностики сарком и других опухолей. Обследование следует проводить ежегодно начиная с детского возраста.

• Гормональный скрининг адренокортикальных опухолей: особенно детям необходимы регулярные гормональные анализы для раннего выявления опухолей коры надпочечников. Они помогают обнаруживать патологические изменения гормональных уровней на раннем этапе.

Необходимость теста TP53 и интерпретация результатов

Выявление наследственных мутаций TP53 особенно важно у детей и взрослых без семейного анамнеза. Критерии Chompret — одно из наиболее распространённых руководств для отбора на исследование мутаций TP53. Люди с ранним раком молочной железы, саркомой мягких тканей, остеосаркомой или адренокортикальным раком могут быть кандидатами на тест TP53 даже без семейного анамнеза. Поэтому семейный анамнез не обязателен для определения необходимости теста TP53; людям с несколькими ранними опухолями необходимо обследование.

Правильно интерпретировать результаты тестов TP53 не всегда легко. Одни мутации приводят к утрате функции белка p53, другие нарушают её лишь незначительно. Наиболее часты миссенс-мутации, нередко требующие более подробного биоинформатического и функционального анализа. Поэтому крайне важно, чтобы результаты теста TP53 оценивали специалисты по генетике.

Варианты лечения и профилактические подходы

При лечении людей с LFS следует особенно избегать лучевой и генотоксической химиотерапии, поскольку они могут повышать риск новых опухолей у носителей мутации TP53. Приоритет следует отдавать хирургическому лечению или абляции. Цель операции — по возможности радикально удалить всю опухоль. Лучевую терапию или генотоксические препараты следует рассматривать как крайнюю меру с учётом соотношения риска и пользы.

Профилактическая хирургия и преимплантационная генетическая диагностика (PGT-M)

С учётом риска рака молочной железы у женщин одним из вариантов является профилактическая мастэктомия. Удаление тканей риска до появления опухоли существенно снижает вероятность заболевания. Кроме того, при планировании детей люди с LFS могут использовать преимплантационную генетическую диагностику (PGT-M) для отбора здоровых эмбрионов и рождения детей без мутации TP53. Это важная возможность не передавать наследственную предрасположенность к раку следующим поколениям.

Заключение

Синдром Ли—Фраумени — одно из наиболее серьёзных наследственных нарушений, связанных с предрасположенностью к раку. Мутации TP53 являются сильным фактором риска; ранняя диагностика, тщательное наблюдение и генетическое консультирование носителей жизненно важны для улучшения качества жизни. Благодаря новым технологиям, таким как преимплантационная генетическая диагностика (PGT-M), в будущем распространённость носительства этого синдрома может существенно снизиться. Более глубокое понимание опухолевых синдромов, связанных с TP53, необходимо для совершенствования лечения и ведения пациентов. Это позволяет увеличивать продолжительность и качество жизни людей с синдромом Ли—Фраумени и значительно ограничивать передачу предрасположенности к раку следующим поколениям.