Li-Fraumeni- und erbliche TP53-assoziierte Krebssyndrome

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltene, jedoch äußerst schwerwiegende genetische Erkrankung, die mit erblichen Veränderungen im TP53-Gen in Form von Mutationen zusammenhängt. Das TP53-Gen ist das wichtigste Tumorsuppressorgen des menschlichen Körpers und für die Bildung des p53-Proteins verantwortlich. Das p53-Protein sorgt dafür, dass Zellen DNA-Schäden reparieren oder, wenn die Schäden zu groß sind, den Zelltod (Apoptose) einleiten. Deshalb wird p53 als „Hüter der DNA“ bezeichnet. Eine Mutation im TP53-Gen kann diese entscheidende Schutzfunktion jedoch beeinträchtigen und damit die Voraussetzung für eine unkontrollierte Zellteilung schaffen.

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Li-Fraumeni-Syndrom und Krebsveranlagung

LFS erhöht häufig bereits in jungen Jahren das Risiko verschiedener Krebserkrankungen. Besonders häufig sind Weichteilsarkome, Osteosarkome, Brustkrebs, adrenokortikale Tumoren (Tumoren der Nebennierenrinde) und Hirntumoren. Daneben können weitere Krebsarten wie Darmkrebs, Magenkrebs oder hypodiploide akute lymphatische Leukämie mit LFS zusammenhängen. Charakteristisch ist das Risiko, im Laufe des Lebens mehrere Krebserkrankungen zu entwickeln. Studien zufolge tritt die erste Krebserkrankung bei Menschen mit LFS häufig bereits im Kindes- oder Jugendalter auf; eine zweite oder dritte Erkrankung kann später hinzukommen.

4 Krebsarten machen den Großteil der Li-Fraumeni-Tumoren aus:

• Brustkrebs: Bei Frauen mit LFS beträgt das Risiko vor dem 45. Lebensjahr bis zu 90%. Brustkrebs ist bei Frauen mit LFS die häufigste Krebsart und tritt bereits früh im Leben auf.

• Sarkome: Von den Menschen mit LFS erkranken 15-20%schon in jungen Jahren an Sarkomen. Diese Tumoren entstehen im Weichteilgewebe oder in den Knochen und neigen zu einem raschen Fortschreiten.

• Adrenokortikale Tumoren: Sie treten insbesondere im Kindesalter mit einem Anteil von 10-15% auf. Diese Tumoren der Nebennierenrinde können auch Störungen der Hormonproduktion verursachen.

• Hirntumoren: Bei Menschen mit LFS entwickeln sich in etwa 20% der Fälle Hirntumoren. Sie können im Kindes- oder Erwachsenenalter auftreten und verlaufen häufig aggressiv.

Was bedeutet ein positiver TP53-Mutationsbefund für das Krebsrisiko?

Eine TP53-Mutation erhöht bei Menschen mit LFS nicht nur das Krebsrisiko, sondern kann auch einen aggressiven Krankheitsverlauf begünstigen. Fällt die tumorunterdrückende Funktion des p53-Proteins aus, neigen die Tumoren dazu, schneller zu wachsen und sich auszubreiten. Der Verlauf kann dadurch ungünstiger sein als bei anderen Menschen. Ein positiver TP53-Mutationsbefund wurde bei Brustkrebs, Kopf-Hals-Tumoren und Leberkrebs mit einer ungünstigeren Prognose in Verbindung gebracht.

TP53-Mutationen und Unterschiede im Krebsrisiko

Das durch TP53-Mutationen bedingte Krebsrisiko kann je nach Mutationstyp und individuellen Umweltfaktoren variieren. Dominant-negative TP53-Mutationen erhöhen beispielsweise das Krebsrisiko stärker und beeinträchtigen die Funktion des p53-Proteins ausgeprägter. Solche Mutationen führen mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Krebserkrankungen im Kindesalter. Nullmutationen, etwa Frameshift- oder Nonsense-Mutationen, weisen dagegen eine geringere Penetranz auf und sind überwiegend mit der Krebsentstehung im Erwachsenenalter verbunden.

Vermutlich tragen auch genetische Modifikatoren zur unterschiedlichen Penetranz bei. Ihre Bedeutung zeigt sich beispielsweise, wenn ein Kind an Krebs erkrankt, während ein Elternteil mit derselben Mutation keine Krebserkrankung entwickelt hat. Das Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Faktoren ist entscheidend dafür, wie hoch das Krebsrisiko bei Trägern einer TP53-Mutation ist und welche Krebsarten auftreten.

Was bedeutet die Erblichkeit einer TP53-Mutation für das Li-Fraumeni-Syndrom?

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist mit erblichen TP53-Mutationen verbunden. Diese erblichen Veränderungen im TP53-Gen stören die Reparatur von DNA-Schäden und führen zu unkontrollierter Zellteilung sowie zur frühen Entwicklung verschiedener Krebsarten. LFS ist jedoch nicht ausschließlich im Zusammenhang mit erblichen TP53-Mutationen zu betrachten: Auch sporadische TP53-Mutationen spielen bei einigen Krebserkrankungen eine Rolle, stehen aber nicht in direktem Zusammenhang mit LFS.

Zusammenhang zwischen erblichen TP53-Mutationen und Li-Fraumeni

In etwa 70% der LFS-Fälle werden TP53-Mutationen nachgewiesen. Diese Mutationen werden autosomal-dominant vererbt. Für Träger einer erblichen TP53-Mutation liegt das lebenslange Krebsrisiko zwischen 73% und 100%. Bei Frauen kann es bis zu 100% betragen; insbesondere das Brustkrebsrisiko ist sehr hoch​.

Sporadische TP53-Mutationen und ihr Verhältnis zu LFS

Sporadische TP53-Mutationen treten unabhängig von LFS bei zahlreichen Krebserkrankungen auf. Beispielsweise können TP53-Mutationen bei häufigen Krebsarten wie Brust-, Lungen- oder Darmkrebs somatisch, also sporadisch, vorkommen. Diese Mutationen sind jedoch nicht erblich und stehen nicht mit einem familiären Krebsprädispositionssyndrom in Verbindung​.

Unterschiede zwischen erblichen und sporadischen TP53-Mutationen

• Erbliche TP53-Mutationen: Sie führen zu LFS und bergen das Risiko, im Laufe des Lebens verschiedene Krebsarten zu entwickeln. Es handelt sich um Keimbahnmutationen, die an Familienangehörige weitergegeben werden können.
• Sporadische TP53-Mutationen: Sie entstehen in somatischen Zellen und sind nicht erblich. Diese Mutationen treten meist während der Tumorentwicklung auf und tragen zur Krebsentstehung bei, werden aber nicht von Generation zu Generation weitergegeben.

Zusammenfassend geht der überwiegende Teil der LFS-Fälle auf erbliche TP53-Mutationen zurück. Sporadische TP53-Mutationen spielen dagegen unabhängig von LFS bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle und hängen eher mit Umwelt- und Zufallsfaktoren als mit einer erblichen Veranlagung zusammen.

Früherkennung und Nachsorge beim Li-Fraumeni-Syndrom

Menschen mit der Diagnose LFS sollten wegen ihrer Krebsveranlagung ein intensives Früherkennungs- und Nachsorgeprogramm erhalten. Genetische Beratung ist für sie besonders wichtig. Engmaschige lebenslange Untersuchungen sollen mögliche Krebserkrankungen frühzeitig erkennen. Bei Trägern einer TP53-Mutation sollte die Krebsfrüherkennung wesentlich früher beginnen und häufiger stattfinden als bei anderen Menschen. Zu den empfohlenen Untersuchungen gehören:

• Brustkrebsfrüherkennung: Aufgrund ihres sehr hohen Brustkrebsrisikos werden Frauen mit LFS ab den 20er-Lebensjahren jährliche Brust-MRT- und Mammografieuntersuchungen empfohlen. Diese Untersuchungen ermöglichen eine frühe Diagnose und eine wirksame Behandlung.

• MRT des Gehirns: Bei Menschen mit LFS werden jährliche MRT-Untersuchungen des Gehirns empfohlen, um Hirntumoren frühzeitig zu erkennen.

• Ganzkörper-MRT: Die Ganzkörper-MRT ist für die Früherkennung von Sarkomen und anderen Krebsarten hilfreich. Sie sollte ab dem Kindesalter jährlich durchgeführt werden.

• Hormonuntersuchungen auf adrenokortikale Tumoren: Insbesondere bei Kindern sollten regelmäßige Hormontests zur Früherkennung adrenokortikaler Tumoren erfolgen. Sie helfen, auffällige Veränderungen der Hormonspiegel frühzeitig festzustellen.

Indikation und Interpretation des TP53-Tests

Der Nachweis erblicher TP53-Mutationen ist besonders bei Kindern und Erwachsenen ohne entsprechende Familienanamnese von entscheidender Bedeutung. Die Chompret-Kriterien gehören zu den am häufigsten verwendeten Orientierungshilfen für die Untersuchung auf TP53-Mutationen. Auch ohne familiäre Vorbelastung kommen Menschen für einen TP53-Test infrage, wenn sie früh an Brustkrebs, einem Weichteilsarkom, Osteosarkom oder adrenokortikalen Karzinom erkranken. Eine positive Familienanamnese ist somit keine zwingende Voraussetzung für einen TP53-Test. Menschen, die in jungen Jahren mehrere Krebserkrankungen entwickeln, sollten getestet werden.

Die richtige Interpretation eines TP53-Tests ist nicht immer einfach. Manche Mutationen führen zum Funktionsverlust des p53-Proteins, andere beeinträchtigen seine Funktion nur geringfügig. Missense-Mutationen sind der häufigste Typ und erfordern oft weiterführende bioinformatische und funktionelle Analysen. Daher sollten die Ergebnisse eines TP53-Tests von entsprechend qualifizierten Genetikexperten beurteilt werden.

Behandlungsmöglichkeiten und vorbeugende Ansätze

Bei der Behandlung von Menschen mit LFS sollten insbesondere Strahlentherapie und genotoxische Chemotherapie vermieden werden, da diese Therapien bei Trägern einer TP53-Mutation das Risiko neuer Tumoren erhöhen können. Vorrangig sollten Operationen oder Ablationsverfahren eingesetzt werden. Die Operation zielt darauf ab, den Krebs möglichst vollständig und radikal zu entfernen. Wenn eine Strahlentherapie oder genotoxische Wirkstoffe eingesetzt werden sollen, sind sie unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung als letzte Möglichkeit zu betrachten.

Vorbeugende Operationen und Präimplantationsdiagnostik (PGT-M)

Angesichts des hohen Brustkrebsrisikos bei Frauen gehören auch vorbeugende Operationen wie eine prophylaktische Mastektomie zu den Möglichkeiten. Dabei wird gefährdetes Gewebe entfernt, bevor Krebs entsteht, wodurch das Erkrankungsrisiko erheblich sinkt. Wenn Menschen mit LFS Kinder planen, können mithilfe der Präimplantationsdiagnostik (PGT-M) gesunde Embryonen ausgewählt werden, sodass Kinder ohne TP53-Mutation geboren werden können. Diese Methode bietet eine wichtige Möglichkeit, die erbliche Krebsveranlagung nicht an die nächste Generation weiterzugeben.

Fazit

Das Li-Fraumeni-Syndrom zählt im Hinblick auf die Krebsveranlagung zu den schwerwiegendsten erblichen Erkrankungen. TP53-Mutationen sind ein starker Risikofaktor für die Krebsentstehung. Früherkennung, engmaschige Nachsorge und genetische Beratung sind für die Lebensqualität der Mutationsträger von entscheidender Bedeutung. Neue Technologien wie die Präimplantationsdiagnostik (PGT-M) könnten zudem die Weitergabe dieses Syndroms künftig erheblich verringern. Ein besseres Verständnis TP53-assoziierter Krebsprädispositionssyndrome ist wichtig, um Behandlungs- und Betreuungsstrategien für diese Patienten weiterzuentwickeln. So könnten Lebenserwartung und Lebensqualität von Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom verbessert und die Weitergabe der Krebsveranlagung an kommende Generationen weitgehend verhindert werden.