Li-Fraumeni və irsi TP53 ilə əlaqəli xərçəng sindromları

Li-Fraumeni sindromu (LFS) nadir, lakin son dərəcə ciddi genetik pozuntudur və TP53 genindəki irsi mutasiyalarla əlaqəli olaraq yaranır. TP53 geni insan orqanizmində şişi basqılayan genlərin ən mühümüdür və p53 zülalının istehsalına cavabdehdir. P53 zülalı hüceyrələrdə DNA zədəsinin bərpasını və ya zədə bərpa edilməyəcək qədər böyükdürsə, hüceyrənin ölümünü (apoptoz) təmin edir. Buna görə p53 "DNA-nın qoruyucusu" adlandırılıb. Lakin TP53 genindəki mutasiya bu mühüm qoruyucu funksiyanın pozulmasına və hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinə şərait yaradır.

• Əlaqəli mövzu: Li-Fraumeni adı haradan gəlir?

Li-Fraumeni sindromu və xərçəngə meyillilik

LFS çox vaxt gənc yaşlardan etibarən müxtəlif xərçənglərin inkişaf riskini artırır. Bunlar arasında yumşaq toxuma sarkomaları, osteosarkoma, süd vəzi xərçəngi, adrenokortikal şişlər (böyrəküstü vəzi şişləri) və beyin şişləri önə çıxır. Yoğun bağırsaq, mədə xərçəngi və hipodiploid kəskin limfoblast leykoz kimi digər xərçəng növləri də LFS ilə əlaqəli ola bilər. LFS-nin səciyyəvi xüsusiyyətlərindən biri eyni şəxsdə ömür boyu birdən çox xərçəngin yaranma riskidir. Tədqiqatlara görə LFS-li şəxslərdə ilk xərçəng çox vaxt uşaqlıq və ya gənclikdə, ikinci və üçüncü xərçənglər isə sonrakı yaşlarda yaranır.

Li-Fraumeni şişlərinin çoxunu 4 xərçəng növü təşkil edir:

• Süd vəzi xərçəngi: LFS-li qadınlarda 45 yaşa çatmadan 90%-a qədər risk var. Süd vəzi xərçəngi LFS-li qadınlarda ən çox rast gəlinən xərçəng növüdür və erkən yaşda başlayır.

• Sarkomalar: LFS-li şəxslərin 15-20%-sində erkən yaşlarda sarkomalar yaranır. Bu şişlər yumşaq toxumalarda və sümüklərdə inkişaf edir və sürətlə irəliləməyə meyillidir.

• Adrenokortikal şişlər: Xüsusilə uşaqlıq dövründə görülür və 10-15% səviyyəsindədir. Böyrəküstü vəzidə yaranan bu şişlər hormon istehsalında pozuntulara da səbəb ola bilər.

• Beyin şişləri: LFS-li şəxslərdə təxminən 20% nisbətində beyin şişi yaranır. Bu şişlər uşaqlıqda və ya yetkinlikdə meydana çıxa bilər və adətən aqressiv gedir.

TP53 mutasiyası müsbət olduqda xərçəng riski nə deməkdir?

TP53 mutasiyası LFS-li şəxslərin xərçəng riskini artırmaqla yanaşı, bu xərçənglərin aqressiv gedişinə də səbəb ola bilər. P53 zülalının xərçəngi basqılayan funksiyası sıradan çıxdıqda şişlər daha sürətlə böyüməyə və yayılmağa meyilli olur. Bu, xəstəliyin gedişini digər şəxslərlə müqayisədə daha mənfi edə bilər. TP53 mutasiyasının müsbətliyi süd vəzi, baş-boyun və qaraciyər xərçənglərində daha əlverişsiz gedişlə əlaqələndirilib.

TP53 mutasiyası və xərçəng riskinin fərqlənməsi

TP53 mutasiyalarının xərçəng yaratma riski mutasiyanın növünə və fərdi ətraf mühit amillərinə görə dəyişə bilər. Məsələn, dominant-mənfi TP53 mutasiyaları xərçəng riskini yüksəldir və p53 zülalının funksiyasını daha güclü pozur. Bu mutasiyaların uşaqlıq xərçənglərinə səbəb olma ehtimalı daha yüksəkdir. Null mutasiyaların (məsələn, oxuma çərçivəsini dəyişən və ya mənasız mutasiyaların) penetrantlığı isə daha aşağıdır və onlar əsasən yetkinlərdə xərçəngin inkişafı ilə əlaqəlidir.

Penetrantlığın dəyişkənliyində genetik dəyişdirici amillərin də rol oynadığı düşünülür. Eyni ailədə uşağın xərçəngə tutulduğu halda eyni mutasiyanı daşıyan valideyndə xərçəngin yaranmaması kimi hallar bu amillərin əhəmiyyətini göstərir. Genetik və ətraf mühit amillərinin qarşılıqlı təsiri TP53 mutasiyası daşıyan şəxslərdə xərçəng riskini və növünü müəyyənləşdirməkdə mühüm rol oynayır.

TP53 mutasiyasının "irsi" olmasının Li-Fraumeni sindromu üçün mənası

Li-Fraumeni sindromu (LFS) irsi TP53 mutasiyaları ilə əlaqəlidir. TP53 genindəki bu irsi mutasiyalar DNA zədəsini bərpa edən mexanizmi pozaraq hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinə və müxtəlif xərçənglərin erkən yaşda yaranmasına səbəb olur. Lakin LFS yalnız irsi TP53 mutasiyaları ilə məhdudlaşmır; sporadik TP53 mutasiyaları da bəzi xərçənglərdə rol oynayır, amma bunlar birbaşa LFS ilə əlaqəli deyil.

İrsi TP53 mutasiyası ilə Li-Fraumeni arasındakı əlaqə

LFS hallarının təxminən 70%-ində TP53 mutasiyaları aşkar edilir. Bu mutasiyalar autosom-dominant irsiyyət göstərir. İrsi TP53 mutasiyası daşıyan şəxslərdə ömür boyu xərçəngin yaranma riski 73% ilə 100% arasında dəyişir. Qadınlarda bu göstərici 100%-ə çata bilər; xüsusilə süd vəzi xərçəngi riski çox yüksəkdir​.

Sporadik TP53 mutasiyası ilə LFS arasındakı əlaqə

Sporadik TP53 mutasiyaları LFS-dən asılı olmadan bir çox xərçəngdə yaranır. Məsələn, süd vəzi, ağciyər və yoğun bağırsaq xərçəngi kimi geniş yayılmış xərçənglərdə TP53 mutasiyaları somatik (sporadik) olaraq görülə bilər. Lakin bu mutasiyalar irsi deyil və ailəvi xərçəngə meyillilik sindromu ilə əlaqələndirilmir​.

İrsi və sporadik TP53 mutasiyaları arasındakı fərqlər

• İrsi TP53 mutasiyaları: LFS-yə səbəb olur və şəxsdə ömür boyu bir çox xərçəng növünün yaranma riski daşıyır. Bu mutasiyalar germline (irsi) xarakterlidir və ailə üzvlərinə ötürülə bilər.
• Sporadik TP53 mutasiyaları: Somatik hüceyrələrdə yaranır və irsi deyil. Bu mutasiyalar adətən şişlərin inkişafı zamanı meydana çıxır və xərçəngin yaranmasına töhfə verir, lakin nəsildən-nəslə ötürülmür.

Nəticə olaraq LFS hallarının böyük əksəriyyəti irsi TP53 mutasiyalarından qaynaqlanır. Sporadik TP53 mutasiyaları isə LFS-dən asılı olmadan müxtəlif xərçəng növlərində rol oynayır və irsi meyillilikdən çox ətraf mühit və təsadüfi amillərlə əlaqəlidir.

Li-Fraumeni sindromunda erkən diaqnostika və izləmə

LFS diaqnozu qoyulan şəxslər xərçəngə meyillilik səbəbindən intensiv skrininq və izləmə proqramına daxil edilməlidir. Onlar üçün genetik məsləhət böyük əhəmiyyət daşıyır və ömürboyu sıx skrininqlə mümkün xərçənglərin erkən aşkarlanması hədəflənir. TP53 mutasiyası daşıyan şəxslərdə xərçəng skrininqinə digərlərindən daha erkən yaşda başlanmalı və daha tez-tez aparılmalıdır. Tövsiyə olunan skrininq testləri bunlardır:

• Süd vəzi xərçəngi skrininqi: LFS-li qadınlarda süd vəzi xərçəngi riski çox yüksək olduğundan 20-li yaşlardan başlayaraq illik süd vəzi MR və mamoqrafiya izləməsi tövsiyə edilir. Bu müayinələr erkən diaqnostika və təsirli müalicə şansı verir.

• Beyin MR müayinələri: LFS-li şəxslərdə beyin şişlərini erkən aşkar etmək üçün illik beyin MR müayinələri tövsiyə olunur.

• Bütün bədənin MR görüntüləməsi: Sarkomaları və digər xərçəngləri erkən aşkar etməkdə bütün bədənin MR görüntüləməsi faydalıdır. Bu müayinə uşaqlıqdan başlayaraq hər il aparılmalıdır.

• Adrenokortikal şişlər üçün hormon skrininqi: Xüsusilə uşaqlarda adrenokortikal şişləri erkən aşkar etmək üçün müntəzəm hormon testləri aparılmalıdır. Bu testlər hormon səviyyəsindəki anormal dəyişiklikləri erkən mərhələdə müəyyənləşdirməyə kömək edir.

TP53 testinin zəruriliyi və şərhi

İrsi TP53 mutasiyalarının aşkarlanması xüsusilə ailə anamnezi olmayan uşaqlarda və yetkinlərdə mühüm əhəmiyyət daşıyır. Chompret meyarları TP53 mutasiyalarının yoxlanılması üçün ən çox istifadə edilən təlimatlardandır. Ailə anamnezi olmasa da, erkən yaşda süd vəzi xərçəngi, yumşaq toxuma sarkoması, osteosarkoma və ya adrenokortikal karsinoma yaranan şəxslər TP53 testinə namizəd ola bilər. Buna görə TP53 testinə ehtiyac üçün ailə anamnezi məcburi deyil və erkən yaşda birdən çox xərçəng yaranan şəxslər test edilməlidir.

TP53 testlərinin düzgün şərhi həmişə asan deyil. Bəzi mutasiyalar p53 zülalının funksiyasının itirilməsinə səbəb olur, digərləri isə funksiyanı yüngül poza bilər. Missens mutasiyalar ən çox rast gəlinən növdür və çox vaxt daha ətraflı bioinformatik və funksional təhlil tələb edir. Buna görə TP53 test nəticələrinin müvafiq genetika mütəxəssisləri tərəfindən qiymətləndirilməsi böyük əhəmiyyət daşıyır.

Müalicə seçimləri və qoruyucu yanaşmalar

LFS-li şəxslərin müalicəsində xüsusilə radioterapiya və genotoksik kimyaterapiyadan qaçmaq lazımdır, çünki bu müalicələr TP53 mutasiyası daşıyanlarda yeni şişlərin yaranma riskini artıra bilər. Bu xəstələrdə cərrahiyyə və ya ablasiya müalicələrinə üstünlük verilməlidir. Cərrahiyyə xərçəngin mümkün qədər radikal şəkildə tam çıxarılmasını hədəfləyir. Radioterapiya və ya genotoksik preparatlar istifadə olunacaqsa, risk-fayda tarazlığı nəzərə alınaraq son seçim kimi qiymətləndirilməlidir.

Profilaktik cərrahiyyə və preimplantasiya genetik diaqnostikası (PGT-M)

Qadınlarda süd vəzi xərçəngi riski nəzərə alınaraq profilaktik mastektomiya kimi cərrahi yanaşmalar da seçimlər arasındadır. Bu əməliyyatlar xərçəng yaranmadan riskli toxumaları çıxararaq xəstələnmə ehtimalını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. LFS-li şəxslər övlad sahibi olmağı planlaşdırdıqda preimplantasiya genetik diaqnostikası (PGT-M) ilə sağlam embrionlar seçilərək TP53 mutasiyası daşımayan körpələrin doğulması təmin oluna bilər. Bu üsul irsi xərçəngə meyillilik riskini gələcək nəsillərə ötürməmək üçün mühüm imkan yaradır.

Nəticə

Li-Fraumeni sindromu xərçəngə meyillilik baxımından ən ciddi irsi pozuntulardandır. TP53 mutasiyaları xərçəngin inkişafı üçün güclü risk amilidir və daşıyıcıların erkən diaqnostika, sıx izləmə və genetik məsləhətlə istiqamətləndirilməsi həyat keyfiyyətini artırmaq üçün həyati əhəmiyyət daşıyır. PGT-M kimi yeni texnologiyalarla gələcəkdə sindromun daşıyıcılığı əhəmiyyətli dərəcədə azaldıla bilər. TP53 ilə əlaqəli xərçəngə meyillilik sindromlarını daha yaxşı anlamaq bu xəstələr üçün müalicə və idarəetmə strategiyalarını inkişaf etdirmək baxımından mühümdür. Beləliklə, Li-Fraumeni sindromlu şəxslərin ömrü və həyat keyfiyyəti artırıla, xərçəngə meyilliliyin gələcək nəsillərə ötürülməsi böyük ölçüdə əngəllənə bilər.