لی-فرومنی و سندرم‌های سرطان ارثی مرتبط با TP53

سندرم لی-فرومنی (LFS) اختلالی ژنتیکی نادر اما بسیار جدی است که با جهش‌های ژن TP53 که ماهیتی ارثی دارند، در ارتباط بروز می‌کند. ژن TP53 مهم‌ترین ژن سرکوبگر تومور در بدن انسان و مسئول تولید پروتئین p53 است. پروتئین P53 باعث می‌شود سلول‌ها آسیب DNA را ترمیم کنند یا اگر آسیب به‌اندازه‌ای بزرگ است که ترمیم نمی‌شود، مرگ سلولی (آپوپتوز) رخ دهد. به همین دلیل p53، «نگهبان DNA» نامیده شده است. اما جهش در ژن TP53 زمینهٔ اختلال این عملکرد محافظتی حیاتی و تقسیم کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها را فراهم می‌کند.

• موضوع مرتبط: نام لی-فرومنی از کجا آمده است؟

سندرم لی-فرومنی و استعداد ابتلا به سرطان

LFS خطر ایجاد سرطان‌های مختلف را اغلب از سنین پایین افزایش می‌دهد. سارکوم بافت نرم، استئوسارکوم، سرطان پستان، تومورهای قشر غدهٔ فوق‌کلیه و تومورهای مغزی از مهم‌ترین آن‌ها هستند. علاوه بر این، سرطان‌های دیگری مانند سرطان کولون، معده و لوسمی لنفوبلاستیک حاد هیپودیپلوئید نیز ممکن است با LFS ارتباط داشته باشند. یکی از ویژگی‌های بارز LFS، خطر ایجاد بیش از یک سرطان در طول زندگی یک فرد است. بر اساس مطالعات، افراد LFS اغلب نخستین سرطان را در کودکی یا نوجوانی تجربه می‌کنند و سرطان دوم و سوم در سنین بالاتر پدیدار می‌شوند.

4 نوع سرطان، بیشتر تومورهای لی-فرومنی را تشکیل می‌دهند:

• سرطان پستان: در زنان مبتلا به LFS، پیش از رسیدن به 45 سالگی، خطر می‌تواند تا 90% برسد. سرطان پستان شایع‌ترین سرطان در زنان مبتلا به LFS است و در سن پایین آغاز می‌شود.

• سارکوم‌ها: در افراد مبتلا به LFS، 15-20% در سنین پایین دچار سارکوم می‌شوند. این تومورها در بافت نرم و استخوان پدیدار می‌شوند و معمولاً سریع پیشرفت می‌کنند.

• تومورهای قشر غدهٔ فوق‌کلیه: به‌ویژه در کودکی دیده می‌شوند و میزان آن‌ها 10-15% است. این تومورهای ایجادشده در غدهٔ فوق‌کلیه ممکن است تولید هورمون را نیز مختل کنند.

• تومورهای مغزی: در افراد مبتلا به LFS، حدود 20% دچار تومور مغزی می‌شوند. این تومورها می‌توانند در کودکی یا بزرگسالی پدیدار شوند و معمولاً سیر تهاجمی دارند.

مثبت‌بودن جهش TP53 از نظر خطر سرطان چه معنایی دارد؟

جهش TP53 علاوه بر افزایش خطر سرطان در افراد LFS، می‌تواند موجب سیر تهاجمی این سرطان‌ها شود. وقتی عملکرد سرکوبگر سرطان پروتئین P53 از کار می‌افتد، تومورها معمولاً سریع‌تر رشد و گسترش می‌یابند. این وضعیت ممکن است سیر بیماری را نسبت به دیگر افراد نامطلوب‌تر کند. مثبت‌بودن جهش TP53 با سیر نامطلوب‌تر سرطان پستان، سر و گردن و کبد مرتبط دانسته شده است.

جهش TP53 و تفاوت در خطر سرطان

خطر سرطان‌زایی جهش‌های TP53 می‌تواند بر اساس نوع جهش و عوامل محیطی فرد متفاوت باشد. برای نمونه، جهش‌های غالب منفی TP53 خطر سرطان را بالاتر می‌برند و عملکرد پروتئین p53 را شدیدتر مختل می‌کنند. احتمال ایجاد سرطان کودکی با این جهش‌ها بیشتر است. جهش‌های فاقد عملکرد (Null)، مانند جهش‌های تغییر چارچوب خواندن یا بی‌معنا، نفوذ ژنتیکی کمتری دارند و بیشتر با ایجاد سرطان در بزرگسالان مرتبط هستند.

تصور می‌شود عوامل تعدیل‌کنندهٔ ژنتیکی نیز در متغیربودن نفوذ ژنتیکی نقش دارند. موقعیت‌هایی مانند ابتلای یک کودک به سرطان در حالی که والد دارای همان جهش سرطان نگرفته است، اهمیت این عوامل را نشان می‌دهند. تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی در تعیین خطر و نوع سرطان افراد دارای جهش TP53 نقش حیاتی دارد.

معنای «ارثی» بودن جهش TP53 برای سندرم لی-فرومنی

سندرم لی-فرومنی (LFS) با جهش‌های ارثی TP53 مرتبط است. این جهش‌های ارثی در ژن TP53 با مختل‌کردن سازوکار ترمیم آسیب DNA، موجب تقسیم کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها و ایجاد سرطان‌های مختلف در سن پایین می‌شوند. اما LFS تنها به جهش‌های ارثی TP53 محدود نیست؛ جهش‌های پراکندهٔ TP53 نیز در بعضی سرطان‌ها نقش دارند، ولی مستقیماً به LFS مرتبط نیستند.

ارتباط جهش ارثی TP53 و لی-فرومنی

در حدود 70% موارد LFS، جهش‌های TP53 شناسایی می‌شوند. این جهش‌ها وراثت اتوزومی غالب دارند. خطر ابتلا به سرطان در طول زندگی افراد دارای جهش ارثی TP53 بین 73% تا 100% متغیر است. در زنان این میزان می‌تواند تا 100% برسد و به‌ویژه خطر سرطان پستان بسیار بالا است.

ارتباط جهش پراکندهٔ TP53 و LFS

جهش‌های پراکندهٔ TP53 مستقل از LFS در بسیاری از سرطان‌ها پدیدار می‌شوند. برای نمونه، جهش‌های TP53 ممکن است به‌صورت سوماتیک (پراکنده) در سرطان‌های شایع مانند سرطان پستان، ریه و کولون دیده شوند. اما این جهش‌ها ارثی نیستند و با یک سندرم خانوادگی استعداد ابتلا به سرطان مرتبط نیستند.

تفاوت‌های جهش‌های ارثی و پراکندهٔ TP53

• جهش‌های ارثی TP53: به LFS منجر می‌شوند و فرد را در معرض ایجاد سرطان‌های مختلف در طول زندگی قرار می‌دهند. این جهش‌ها در ردهٔ زایا (ارثی) هستند و ممکن است به اعضای خانواده منتقل شوند.
• جهش‌های پراکندهٔ TP53: در سلول‌های سوماتیک رخ می‌دهند و ارثی نیستند. این جهش‌ها معمولاً هنگام ایجاد تومور پدیدار می‌شوند و در شکل‌گیری سرطان نقش دارند، اما از نسلی به نسل بعد منتقل نمی‌شوند.

در نتیجه، بیشتر موارد LFS از جهش‌های ارثی TP53 ناشی می‌شوند. جهش‌های پراکندهٔ TP53 مستقل از LFS در سرطان‌های مختلف نقش دارند و بیش از استعداد ارثی، با عوامل محیطی و تصادفی مرتبط‌اند.

تشخیص زودهنگام و پیگیری در سندرم لی-فرومنی

افراد با تشخیص LFS به دلیل استعداد سرطان باید تحت برنامهٔ فشردهٔ غربالگری و پیگیری باشند. مشاورهٔ ژنتیک برای آن‌ها اهمیت زیادی دارد و هدف غربالگری‌های دقیق و مادام‌العمر، شناسایی زودهنگام سرطان‌های احتمالی است. غربالگری سرطان در افراد دارای جهش TP53 باید در سن بسیار پایین‌تر و با دفعات بیشتر از دیگران آغاز شود. آزمایش‌های غربالگری پیشنهادی عبارت‌اند از:

• غربالگری سرطان پستان: چون خطر سرطان پستان در زنان LFS بسیار بالا است، پیگیری سالانه با MR پستان و ماموگرافی از دههٔ 20 زندگی توصیه می‌شود. این غربالگری‌ها فرصت تشخیص زودهنگام و درمان مؤثر فراهم می‌کنند.

• غربالگری MR مغز: برای افراد LFS، غربالگری سالانه با MR مغز جهت شناسایی زودهنگام تومورهای مغزی توصیه می‌شود.

• تصویربرداری MR تمام‌بدن: تصویربرداری MR تمام‌بدن برای تشخیص زودهنگام سارکوم و سرطان‌های دیگر مفید است. این غربالگری باید از کودکی به‌صورت سالانه انجام شود.

• غربالگری هورمونی برای تومورهای قشر غدهٔ فوق‌کلیه: به‌ویژه در کودکان، باید آزمایش‌های منظم هورمونی برای تشخیص زودهنگام این تومورها انجام شود. این آزمایش‌ها به شناسایی زودهنگام تغییرات غیرطبیعی سطح هورمون کمک می‌کنند.

ضرورت و تفسیر آزمایش TP53

شناسایی جهش‌های ارثی TP53 به‌ویژه در کودکان و بزرگسالان بدون سابقهٔ خانوادگی اهمیتی حیاتی دارد. معیارهای Chompret از رایج‌ترین راهنماهای غربالگری جهش‌های TP53 هستند. افرادی که حتی بدون سابقهٔ خانوادگی در سن پایین دچار سرطان پستان، سارکوم بافت نرم، استئوسارکوم یا کارسینوم قشر غدهٔ فوق‌کلیه می‌شوند، ممکن است کاندیدای آزمایش TP53 باشند. بنابراین سابقهٔ خانوادگی شرط الزامی نیاز به آزمایش TP53 نیست و افرادی که در سن پایین بیش از یک سرطان پیدا می‌کنند باید آزمایش شوند.

تفسیر درست آزمایش‌های TP53 همیشه آسان نیست. بعضی جهش‌ها عملکرد پروتئین p53 را از بین می‌برند و برخی دیگر آن را اندکی مختل می‌کنند. جهش‌های بدمعنا (Missense) شایع‌ترین نوع هستند و اغلب به تحلیل‌های زیست‌اطلاعاتی و عملکردی دقیق‌تری نیاز دارند. به همین دلیل ارزیابی نتایج آزمایش TP53 توسط متخصصان ژنتیک مناسب اهمیت زیادی دارد.

گزینه‌های درمانی و رویکردهای پیشگیرانه

در درمان افراد LFS باید به‌ویژه از پرتودرمانی و شیمی‌درمانی ژنوتوکسیک پرهیز شود؛ زیرا این درمان‌ها می‌توانند خطر ایجاد تومورهای تازه را در افراد دارای جهش TP53 افزایش دهند. در این بیماران باید جراحی یا درمان‌های ابلیشن در اولویت باشند. هدف جراحی، برداشت همهٔ سرطان تا حد امکان به‌شکلی رادیکال است. اگر پرتودرمانی یا داروهای ژنوتوکسیک به کار می‌روند، باید با درنظرگرفتن توازن فایده و خطر، آخرین چاره دانسته شوند.

جراحی پیشگیرانه و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT-M)

با توجه به خطر سرطان پستان در زنان، روش‌های جراحی مانند ماستکتومی پیشگیرانه نیز از گزینه‌ها هستند. این جراحی‌ها با برداشت بافت‌های پرخطر پیش از ایجاد سرطان، احتمال ابتلا را به‌طور چشمگیری کم می‌کنند. همچنین وقتی افراد LFS برای فرزندآوری برنامه‌ریزی می‌کنند، می‌توان با تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT-M) و انتخاب جنین‌های سالم، تولد نوزادان بدون جهش TP53 را ممکن کرد. این روش فرصتی مهم برای منتقل‌نکردن خطر استعداد ارثی سرطان به نسل‌های آینده فراهم می‌کند.

نتیجه‌گیری

سندرم لی-فرومنی از جدی‌ترین اختلالات ارثی از نظر استعداد سرطان است. جهش‌های TP53 عامل خطر نیرومندی برای ایجاد سرطان هستند و هدایت حاملان این جهش‌ها با تشخیص زودهنگام، پیگیری دقیق و مشاورهٔ ژنتیک برای افزایش کیفیت زندگی اهمیت حیاتی دارد. همچنین به کمک فناوری‌های تازه مانند تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT-M)، ممکن است در آینده حامل‌بودن این سندرم به‌طور چشمگیری کاهش یابد. درک بهتر سندرم‌های استعداد سرطان مرتبط با TP53 برای بهبود راهبردهای درمان و مدیریت این بیماران حیاتی است. به این ترتیب می‌توان طول و کیفیت زندگی افراد مبتلا به سندرم لی-فرومنی را افزایش داد و تا حد زیادی از انتقال استعداد سرطان به نسل‌های آینده جلوگیری کرد.