Was sind Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) und somatische Mutationen? Welche Rolle spielen sie bei der Krebsentstehung?

• Die genetischen Grundlagen von Krebs sind von großer Bedeutung, um Behandlungsstrategien weiterzuentwickeln und das individuelle Krebsrisiko zu verstehen.
• Krebs entsteht meist durch genetische Mutationen, die sich in Zellen ansammeln. Diese genetischen Veränderungen führen dazu, dass sich die Zellen den normalen Kontrollmechanismen entziehen und unkontrolliert teilen.
• Genetische Mutationen werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt: Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) und somatische Mutationen. Beide tragen über unterschiedliche Mechanismen zur Krebsentstehung bei.
• Keimbahnmutationen sind erblich und betreffen sämtliche Zellen. Somatische Mutationen entstehen dagegen im Laufe des Lebens und wirken sich nur auf bestimmte Zellgruppen aus.

Dieser Beitrag erläutert ausführlich, was Keimbahnmutationen und somatische Mutationen sind, wie sie entstehen und wie sie zur Krebsentwicklung beitragen.

Was sind Keimbahnmutationen?

Keimbahnmutationen sind Veränderungen in den Fortpflanzungszellen eines Menschen, also in Spermien oder Eizellen. Deshalb können sie unmittelbar an die nächste Generation weitergegeben werden. Sie haben folgende Merkmale:

1. Sie sind erblich: Ein Elternteil mit einer Keimbahnmutation kann diese an seine Kinder weitergeben. Dadurch können zahlreiche Familienmitglieder dieselbe Mutation tragen.
2. Sie liegen in allen Zellen vor: Diese Mutationen sind ab der Bildung der Zygote in allen Zellen vorhanden. Bei ihren Trägern enthalten deshalb sämtliche Körperzellen dieselbe Mutation.
3. Sie erhöhen das Krebsrisiko: Keimbahnmutationen können eine Veranlagung für bestimmte Krebsarten bewirken. Beispielsweise erhöhen Keimbahnmutationen in Genen wie BRCA1 und BRCA2 das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs deutlich.

Der Beitrag von Keimbahnmutationen zur Krebsentstehung

Erbliche Mutationen können sogenannte „Krebsprädispositionssyndrome“ verursachen, die die Anfälligkeit für Krebs erhöhen. Beispiele sind:

• Li-Fraumeni-Syndrom: Eine erbliche Mutation im Gen TP53 ist für dieses Syndrom verantwortlich und führt zu einer Veranlagung für verschiedene Krebsarten.
• Syndrom des erblichen Brust- und Eierstockkrebses: Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 gehören zu den wesentlichen Ursachen von erblichem Brust- und Eierstockkrebs.

Diese Mutationen können dazu führen, dass Krebs in jüngerem Alter entsteht und andere biologische Eigenschaften aufweist. Wenn Keimbahnmutationen an der Krebsentstehung beteiligt sind, können Patienten mehr als eine primäre Krebserkrankung entwickeln.

Was sind somatische Mutationen?

Somatische Mutationen können im Laufe des Lebens in jeder beliebigen Körperzelle entstehen. Anders als Keimbahnmutationen sind sie nicht erblich und betreffen nur eine bestimmte Zellgruppe. Ihre wichtigsten Merkmale sind:

1. Sie sind nicht erblich: Somatische Mutationen betreffen nur den jeweiligen Menschen und werden nicht an seine Kinder weitergegeben.
2. Sie wirken örtlich begrenzt: Sie sind nur in der Zelle vorhanden, in der die Mutation entstanden ist, und in den durch deren Teilung gebildeten Zellen. Durch UV-Licht in Hautzellen entstandene Mutationen bleiben beispielsweise auf diese Zellen beschränkt.
3. Sie können durch verschiedene Umweltfaktoren entstehen: Umweltfaktoren wie UV-Licht, Strahlung und Chemikalien können somatische Mutationen auslösen. Im Zigarettenrauch enthaltene Karzinogene können durch somatische Mutationen in Lungenzellen Lungenkrebs verursachen.

Der Beitrag somatischer Mutationen zur Krebsentstehung

Somatische Mutationen gehören zu den wesentlichen treibenden Kräften der Krebsentstehung. Die meisten Krebsfälle entstehen durch ihre Anhäufung. Mutationen mit Funktionsverlust oder Funktionsgewinn in Genen, die den Zellzyklus steuern, können eine unkontrollierte Zellteilung auslösen. Dazu gehören:

• Mutationen mit Funktionsgewinn in Protoonkogenen (Gain-of-Function): Mutationen in Protoonkogenen können wachstumsfördernde Proteine stärker aktivieren und zu einer unkontrollierten Zellvermehrung führen. Beispielsweise können Mutationen im Gen RAS die Krebsentstehung einleiten, indem sie das Zellwachstum dauerhaft fördern.
• Mutationen mit Funktionsverlust in Tumorsuppressorgenen (Loss-of-Function): Mutationen in Tumorsuppressorgenen führen zum Verlust der normalen Kontrollmechanismen des Zellwachstums. Beispielsweise bereiten Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 der Krebsausbreitung den Weg, indem sie verhindern, dass Zellen in die Apoptose eintreten.

Die obige Abbildung zeigt, wie Keimbahnmutationen und somatische Mutationen entstehen und unterschiedliche Zelltypen im menschlichen Körper beeinflussen. Links ist dargestellt, wie Keimbahnmutationen über Fortpflanzungszellen, also Ei- und Samenzellen, an die nächste Generation weitergegeben werden. Die in Fortpflanzungszellen entstandenen Mutationen liegen nach der Befruchtung in der Zygote vor und betreffen alle Körperzellen. Rechts sind somatische Mutationen dargestellt. Sie entstehen im Laufe des Lebens in Körperzellen und betreffen nur die Zellgruppe, in der die Mutation aufgetreten ist. Diese Zellen vermehren sich durch Mitose, doch die Mutationen werden nicht an die nächste Generation weitergegeben.

Vergleich von Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen

Das Zusammenspiel beider Mutationstypen bei der Krebsentstehung

Keimbahnmutationen und somatische Mutationen können gemeinsam zur Krebsentwicklung beitragen. Zwei-Treffer-Hypothese (Two-Hit Hypothesis) heißt dieser Mechanismus: Der erste „Treffer“ liegt als erbliche Mutation vor, während der zweite „Treffer“ als somatische Mutation im Laufe des Lebens entsteht. Wenn beispielsweise ein Kind, das ein Retinoblastom (einen Augentumor) entwickelt, eine erbliche Mutation im Gen Rb trägt, ist dies der erste Treffer. Damit Krebs entsteht, muss jedoch auch in der zweiten Kopie desselben Gens eine somatische Mutation auftreten. Zusammen setzen die beiden Mutationen die Kontrolle des Zellzyklus außer Kraft und leiten die Tumorbildung ein.

Der Einfluss von Umweltfaktoren auf somatische Mutationen

Umweltfaktoren wie Zigarettenrauch, Strahlung und UV-Licht erhöhen durch eine höhere Rate somatischer Mutationen das Krebsrisiko. Insbesondere bei umweltbedingten Krebsarten wie Lungenkrebs werden auch DNA-Reparaturmechanismen geschädigt, wodurch sich somatische Mutationen in den Zellen schneller ansammeln. Diese Mutationsanhäufung löst die für die Krebsentstehung erforderlichen Treibermutationen aus.

Die Bedeutung von Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen für die Krebsbehandlung

Für die Krebsbehandlung ist die Unterscheidung zwischen Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen sehr wichtig. Der Nachweis von Keimbahnmutationen ist entscheidend, um das individuelle Krebsrisiko einzuschätzen und Menschen mit familiärem Krebsrisiko zu vorbeugenden Maßnahmen anzuleiten. Somatische Mutationen werden dagegen analysiert, um Behandlungsoptionen wie zielgerichtete Therapien (Targeted Therapy, sogenannte intelligente Medikamente) und Immuntherapien auszuwählen. Beispielsweise können Lungenkrebspatienten mit somatischen Mutationen im Gen EGFR von Arzneimitteln profitieren, die gezielt gegen diese Mutation wirken.

Wie werden Keimbahnmutationen und somatische Mutationen untersucht?

Genetische Tests zum Nachweis von Keimbahnmutationen und somatischen Mutationen sind heute für die Krebsbehandlung von großer Bedeutung.

• Keimbahnmutationen werden in der Regel mit Genpanels zur Krebsprädisposition nachgewiesen. Diese dienen dazu, das Risiko für erbliche Krebssyndrome einzuschätzen. Meist werden dafür Blut- oder Speichelproben entnommen: Da Keimbahnmutationen in sämtlichen Zellen vorliegen, muss die DNA nicht ausschließlich aus Tumorgewebe isoliert werden. Beispielsweise werden BRCA1/2-Gentests häufig zur Einschätzung des Risikos für Brust- und Eierstockkrebs eingesetzt.
• Für den Nachweis somatischer Mutationen werden dagegen Verfahren wie Tumorbiopsien und Flüssigbiopsien bevorzugt. Diese Tests weisen Mutationen in Krebszellen nach und ermöglichen die Auswahl geeigneter Strategien für zielgerichtete Therapien, etwa mit EGFR-Hemmern und ALK-Hemmern , sowie für Immuntherapien. Dadurch lässt sich die Behandlung individuell anpassen und wirksamer sowie spezifischer gestalten.
• Zum Nachweis sowohl von Keimbahnmutationen als auch von somatischen Mutationen werden am häufigsten Techniken auf der Grundlage von Next-Generation Sequencing (NGS) und PCR (Polymerase-Kettenreaktion) eingesetzt. NGS ermöglicht die schnelle und umfassende gleichzeitige Sequenzierung einer großen genetischen Region oder vieler Gene. Dadurch lassen sich erbliche Mutationen nachweisen, die mit dem Krebsrisiko zusammenhängen. PCR-basierte Verfahren werden dagegen zur gezielteren Untersuchung von Mutationen in bestimmten Genen oder Varianten eingesetzt.
• Daneben wird beim Nachweis von Keimbahnmutationen die Sanger-Sequenzierung häufig zur Bestätigung oder zur Analyse kleinerer genetischer Regionen verwendet.

Fazit

Keimbahnmutationen und somatische Mutationen spielen eine wichtige Rolle bei den genetischen Grundlagen von Krebs und tragen auf unterschiedliche Weise zur Krebsentwicklung bei. Keimbahnmutationen verursachen erbliche Krebssyndrome, die das Krebsrisiko über Generationen weitertragen. Somatische Mutationen sammeln sich dagegen im Laufe des Lebens unter dem Einfluss von Umweltfaktoren an und bilden eine Grundlage für die Krebsentstehung. Die genetische Struktur von Krebs zu verstehen, ist unverzichtbar, um das individuelle Krebsrisiko zu beurteilen, Früherkennungsverfahren weiterzuentwickeln und wirksamere Behandlungsstrategien anzubieten. Das Zusammenspiel dieser Mutationen untereinander und mit Umweltfaktoren ist wichtig, um die vielschichtige Natur von Krebs zu verstehen.