Was sind Gene der DNA-Schadensantwort (DDR)? Bedeutung bei Krebs und Unterschiede zu HR-Genen

Unser Körper besteht aus etwa 37 Billionen menschlichen Zellen. Mit Ausnahme der Erythrozyten, also der roten Blutkörperchen, enthalten alle Zellen DNA. Sie trägt die grundlegenden Anweisungen des Lebens und wird ständig durch äußere und innere Einflüsse beschädigt. Da unsere DNA den Lebenscode enthält, sind ihr Schutz vor solchen Schäden und deren Reparatur lebenswichtig.

Warum wird DNA beschädigt?

DNA-Schäden haben zahlreiche Ursachen, darunter Umwelteinflüsse, Lebensstil, Adipositas, zelluläre Stoffwechselprozesse, Chemikalien insbesondere im Tabakrauch und Strahlung. Beispiele sind:

• Zelluläre Vorgänge: Fehler bei der DNA-Replikation und der Zellteilung können DNA-Schäden verursachen. Je häufiger sich eine Zelle teilt, desto anfälliger ist sie für Fehler. Besonders häufig teilen sich Epithelzellen und Blutstammzellen. Epithelzellen stehen mit Brust- und Darmkrebs in Verbindung, Blutstammzellen mit Leukämien und Lymphomen. Im Alter häufen sich diese teilungsbedingten DNA-Fehler oder werden nicht ausreichend repariert. Deshalb ist das Alter der wichtigste Krebsrisikofaktor.
• Freie Radikale: Bei Stoffwechselvorgängen entstehende freie Radikale können oxidative DNA-Schäden verursachen. Es wird angenommen, dass Adipositas über den Zellstoffwechsel zu mehr oxidativen Schäden führt.
• Chemikalien: Stoffe im Tabakrauch oder bestimmte Industriechemikalien können DNA-Moleküle schädigen.
• Ultraviolette Strahlung: Der ultraviolette Anteil des Sonnenlichts (UV) kann eine Dimerisierung von DNA-Basen verursachen.
• Strahlung: Medizinische Behandlungen wie Strahlentherapie oder radioaktive Stoffe können die DNA schädigen.

DNA und Reparaturmechanismen

Zur Erhaltung der DNA-Integrität verfügt der Körper über verschiedene Reparaturmechanismen. Diese erkennen Schäden, reparieren die betroffene Stelle und sichern den korrekten Erhalt der genetischen Information. Dazu gehören homologe Rekombination (HR), Nukleotidexzisionsreparatur und Basenexzisionsreparatur. Aziz Sancar erhielt für seine Entdeckungen zur Nukleotidexzisionsreparatur den Chemienobelpreis.

Was sind DDR-Gene?

Gene der DNA-Schadensantwort (DDR, DNA damage response) regulieren die biologischen Reaktionen der Zelle auf DNA-Schäden. Sie umfassen Mechanismen, die Schäden erkennen, deren Ausbreitung verhindern und die Reparatur einleiten. DDR-Gene schützen das genetische Material, steuern den Zellzyklus und reparieren bei Bedarf geschädigte DNA.

Was sind Gene der homologen Rekombination (HR)?

Gene der homologen Rekombination (HR) sind ein wichtiger Bestandteil der zellulären DNA-Reparatur und bilden eine Untergruppe der DDR-Gene. Sie sind insbesondere für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen entscheidend. Dabei wird die geschädigte DNA mithilfe einer Vorlage vom homologen Chromosom oder einem Schwesterchromatid repariert. Zu den bekanntesten HR-Genen gehören BRCA1 und BRCA2, die für das Brust- und Eierstockkrebsrisiko eine wichtige Rolle spielen.

Defekte von HR-Genen führen zur sogenannten HRD. Ein positiver HRD-Status ist insbesondere bei Eierstockkrebs wichtig, um das Ansprechen vorherzusagen und Medikamente auszuwählen. 

35 DDR-Gene und ihre Reparaturfunktionen

Dieser Abschnitt beschreibt 35 krebsassoziierte DDR-Gene und ihre Reparaturfunktionen. Sie sind an der Basenexzisionsreparatur, Schadenserkennung, Fanconi-Anämie, homologen Rekombination, Fehlpaarungsreparatur, Nukleotidexzisionsreparatur, SWI/SNF-Chromatinumbau und am TP53-Signalweg beteiligt.

Die folgende Liste zeigt die DDR-Gene und ihre Funktionen bei der Reparatur:

• Basenexzisionsreparatur: MUTYH, PARP1
• Schadenserkennung: ATM, ATR, CHEK1, CHEK2
• Fanconi-Anämie: FANCA, FANCC, FANCG, FANCL, XRCC2
• Homologe Rekombination (HRR): BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L
• Fehlpaarungsreparatur, mit dem Lynch-Syndrom verbunden: MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, 
• Nukleotidexzisionsreparatur: ERCC4, POLE
• SWI/SNF-Chromatinumbau: ARID1A, SMARCA4
• TP53-Signalweg: MDM2, MDM4, TP53

DDR und HR – Gemeinsamkeiten und Unterschiede

Gemeinsamkeiten

• Beteiligung an der Reparatur von DNA-Schäden: Sowohl HR- als auch DDR-Gene wirken an der Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden mit.
• Zusammenhang mit der Krebsentstehung: Funktionsstörungen beider Gengruppen können das Krebsrisiko erhöhen.
• Bedeutung für die zelluläre Stressantwort: Beide Gengruppen sind an der Stressantwort beteiligt und regulieren den Zellzyklus als Reaktion auf DNA-Schäden.

Unterschiede

• Reparaturmechanismen: HR-Gene reparieren vor allem DNA-Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination. DDR-Gene decken ein breiteres Spektrum der DNA-Schadensantwort ab.
• Funktionelle Vielfalt: DDR-Gene haben vielfältigere Aufgaben, etwa bei der Erkennung von DNA-Schäden und der Signalübertragung.
• Zusammenhang mit genetischen Erkrankungen: Bestimmte HR-Genmutationen stehen in direktem Zusammenhang mit bestimmten Krebsarten.

Wie werden DDR-Gene untersucht?

Zum Nachweis von Veränderungen in DDR-Genen werden verschiedene Methoden eingesetzt.

1. Immunhistochemie (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gehören zu den herkömmlichen Verfahren. Daneben gibt es fortschrittlichere Technologien zum Nachweis von Veränderungen der DNA-Schadensantwort (DDR), beispielsweise die „umfassende genomische Profilierung“ (CGP). Dieses Verfahren wird zur Identifizierung von Veränderungen in DDR-Genen genutzt.
2. In den letzten Jahren wird zum Nachweis von Veränderungen in DDR-Genen häufig die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) eingesetzt. Diese Technik kann genetische Veränderungen mit hoher Empfindlichkeit erkennen und ist zu einem wichtigen Instrument auf diesem Gebiet geworden.
3. Weitere molekulare Methoden zum Nachweis von Veränderungen in DDR-Genen sind die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und der Southern-Blot.

2 bemerkenswerte Studien zu DDR-Genen und ihre Ergebnisse

1. Artikel: „Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas“ – Cell Reports, April 2018

Wichtige Erkenntnisse:

• Veränderungen in Genen der DNA-Schadensreparatur (DDR, DNA Damage Repair) sind bei vielen menschlichen Krebsarten verbreitet.
• Homologe Rekombination (HR) und direkte Reparatur gehören zu den am häufigsten veränderten Prozessen.
• Ein Verlust der DDR-Funktion hängt mit der Häufigkeit und Art genomischer Auffälligkeiten bei Krebs zusammen.
• Veränderungen der HR-Funktion können je nach Krebsart mit günstigeren oder ungünstigeren Ergebnissen verbunden sein.

Nachfolgend ist die grafische Zusammenfassung der Studie zu sehen:

Zusammenfassung:

• Somatische Veränderungen in DDR-Genen beeinflussen Krebsrisiko, Krankheitsverlauf und Ansprechen auf die Behandlung.
• Mutationen und Heterozygotieverlust sind in DDR-Genen wie TP53 und BRCA1/2 häufig.
• TP53 war über alle Krebsarten hinweg das am häufigsten veränderte DDR-Gen (68,1%).
• Epigenetische Stilllegung von Genen der direkten Reparatur wie EXO5, MGMT und ALKBH3 findet sich in etwa 20%.
• HRD tritt bei vielen Krebsarten mit unterschiedlicher Häufigkeit auf, insbesondere bei Eierstockkrebs.
• Die funktionellen Folgen seltener, wiederkehrender DDR-Mutationen lassen sich mit Analysen auf Grundlage der Proteinstruktur vorhersagen.
• Ein neuer Klassifikator auf Grundlage maschinellen Lernens wurde entwickelt, um schädliche TP53-Mutationen zu erkennen.

2. Artikel: „Relationship among DDR Gene Mutations, TMB and PD-L1 in Solid Tumour Genomes Identified Using Clinically Actionable Biomarker Assays“ – Nature Precision Oncology, Oktober 2023

Wichtige Erkenntnisse:

• Mutationen in DDR-Genen können die Tumormutationslast (TMB) erhöhen. Diese gilt als Biomarker zur Vorhersage des Nutzens einer Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1.
• Der Zusammenhang bestimmter DDR-Mutationen mit TMB und PD-L1-Expression muss besser verstanden werden, um translationale Strategien zu verbessern.

Zusammenfassung:

• Eine Fehlregulation des DDR-Signalwegs ist ein entscheidender Bestandteil der genomischen Instabilität von Tumoren.
• Die Studie bestimmte die Häufigkeit genomischer Veränderungen in ausgewählten DDR-Genen, die als klinisch wichtige Biomarker gelten.
• Mutationen der am SWI/SNF-Chromatinumbau beteiligten Gene ARID1A und SMARCA4 waren bei mehreren Tumorarten signifikant mit hoher TMB verbunden.
• Mutationen im ATR-Gen standen bei kolorektalem Krebs und Prostatakrebs mit hoher TMB in Zusammenhang.
• Zusammenhänge einzelner DDR-Mutationen mit hoher PD-L1-Expression sind selten und tumorspezifisch.
• Zwischen hoher TMB und hoher PD-L1-Expression wurde nur ein schwacher Zusammenhang gefunden. Dies unterstreicht ihre Funktion als unabhängige prädiktive Biomarker.

Die beiden Studien zeigen, dass Veränderungen in DDR-Genen erhebliche Auswirkungen auf Krebsbiologie und Behandlung haben. Forschung auf diesem Gebiet ist daher für die Zukunft der Krebstherapie von entscheidender Bedeutung.

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Erläuterung zum Bild: Das Beitragsbild wurde mit Microsoft Copilot und folgender Anweisung erstellt: „Biologische Roboter, die DNA reparieren“