Vücudumuzda yaklaşık 37 trilyon insan hücresi bulunmaktadır ve eritrositler, yani kırmızı kan hücreleri hariç, tüm hücreler DNA molekülünü barındırır. Bu DNA, hayatın temel talimatlarını içerir ve sürekli olarak çeşitli dış ve iç faktörler nedeniyle hasara uğrar. DNA'mız, yaşamın kodunu barındırdığı için, bu hasarlara karşı korunması ve onarılması hayati önem taşır.

DNA Neden Hasar Alır?

DNA'nın hasar görmesinin birçok nedeni vardır. Bu nedenler arasında çevresel faktörler, yaşam tarzı, obezite, hücresel metabolizma süreçleri, sigara başta olmak üzere kimyasal maddeler ve radyasyon bulunur. Örneğin:

  • Hücresel İşlemler: DNA replikasyonu (kopyalanması) ve hücre bölünmesi sırasında meydana gelen hatalar DNA hasarına yol açabilir. Bir hücre ne kadar bölünürse o kadar hataya açıktır. En çok bölünün hücrelerimiz epitel ve kan kök hücreleridir. Epitel hücreler meme ve bağırsak sistemi kanserleri; kan kök hücreleri ise lösemi-lenfomalarla ilişkilidir. Yaşlandıkça bu hücre bölünme süreci ile ilişkili DNA hataları birikir veya yeterince tamir edilemez; bu nedenle yaşlılık, kanser için en önemli risk faktörüdür.
  • Serbest Radikaller: Hücresel metabolizma sırasında oluşan serbest radikaller, DNA'ya oksidatif hasar verebilir. Obezitenin, hücresel metabolizma ile daha çok oksidatif hasar oluşumuna sebep verdiği düşünülmektedir.
  • Kimyasal Maddeler: Sigara dumanındaki kimyasallar veya bazı endüstriyel kimyasallar DNA moleküllerine zarar verebilir.
  • Ultraviyole Işınları: Güneş ışığının ultraviyole (UV) bileşeni, DNA'daki bazların dimerizasyonuna yol açabilir.
  • Radyasyon: Radyoterapi gibi tıbbi tedaviler veya radyoaktif maddeler DNA üzerinde hasara neden olabilir.

DNA ve Onarım Mekanizmaları

DNA'nın bütünlüğünü korumak için vücut, çeşitli DNA onarım mekanizmalarına sahiptir. Bu mekanizmalar, DNA hasarını tespit eder, hasarlı bölgeyi onarır ve genetik bilginin doğru bir şekilde korunmasını sağlar. Onarım mekanizmaları arasında homolog rekombinasyon (HR), nükleotid eksizyon onarımı ve baz eksizyon onarımı gibi süreçler bulunur. Aziz Sancar, nükleotid eksizyon onarımı keşifleri ile Nobel Kimya Ödülü'ne layık görülmüştü.

DDR Genleri Nedir?

DNA Hasar Yanıtı (DDR= DNA damage response) genleri, hücrelerin DNA hasarına verdiği biyolojik tepkileri düzenleyen genler grubudur. Bu genler, DNA molekülündeki hasarları tespit eden, hasarın yayılmasını önleyen ve onarım süreçlerini başlatan mekanizmaları içerir. DDR genleri, hücrelerin genetik materyalini koruma altına alarak, hücre döngüsünün kontrolünü sağlar ve gerektiğinde hasarlı DNA'yı onarır.

Homolog Rekombinasyon (HR) Genleri Nedir?

Homolog Rekombinasyon (HR) genleri, hücrenin DNA hasar onarım mekanizmalarının önemli bir parçasıdır ve DDR genlerinin bir alt grubudur. Bu genler, özellikle çift zincirli DNA kırıklarını onarmada kritik roller oynarlar. HR işlemi, hasar görmüş DNA'nın eşlenik kromozomdan veya bir kardeş kromatitten alınan bir şablon kullanılarak tamir edilmesini içerir. Özellikle BRCA1 ve BRCA2 genleri, en iyi bilinen HR genlerindendir ve meme ve over kanserleri riskinde önemli bir rol oynarlar.

HR gen defektlerinde HRD dediğimiz durum oluşur ve HRD pozitifliği, özellikle over kanserinde tedavi yanıtını tahmin etmede ve ilaç seçiminde önemlidir. 

35 DDR Geni ve Onarım İşlevleri

Bu bölümde, kanserle ilişkili 35 DDR geni ve onların onarım işlevleri detaylandırılmıştır. Bu genler, baz eksizyon onarımı, hasar sensörü, Fanconi anemisi, homolog rekombinasyon, eşleşme tamiri, nükleotit eksizyon onarımı, SWI/SNF kromatin yeniden şekillendirme ve TP53 yolunda yer alır.

Aşağıda, DDR genleri ve onarımdaki fonksiyonları listelenmiştir:

DDR genleri ve onarımındaki fonksiyonları

  • Baz Eksizyon Onarımı (Base excision repair): MUTYH, PARP1
  • Hasar Sensörü (Damage sensor): ATM, ATR, CHEK1, CHEK2
  • Fanconi Anemisi: FANCA, FANCC, FANCG, FANCL, XRCC2
  • Homolog Rekombinasyon (HRR): BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L
  • Eşleşme Tamiri (Mismatch repair, Lynch Sendromu ilişkili): MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, 
  • Nükleotit Eksizyon Onarımı (Nucleotide excision repair): ERCC4, POLE
  • SWI/SNF Kromatin Yeniden Şekillendirme: ARID1A, SMARCA4
  • TP53 Yolu: MDM2, MDM4, TP53

İlgili konu: Kalıtsal Kanserler, İlişkili Gen Mutasyonları ve Risk Yönetimi

DDR ve HR  –  Benzerlikler ve Farklılıklar

Benzerlikler

  • DNA Hasarının Onarılmasında Rol Oynamaları: Hem HR genleri hem de DDR genleri, DNA hasarını tespit etme ve onarma süreçlerinde yer alır.
  • Kanser Gelişimi ile İlişkili Olmaları: Her iki gen grubu da, işlev bozukluğu olduğunda kanser riskinde artışa neden olabilir.
  • Hücresel Stres Yanıtında Etkili Olmaları: Her iki gen grubu da hücrelerin stres yanıtlarında yer alır ve DNA hasarına tepki olarak hücre döngüsünü düzenler.

Farklılıklar

  • Onarım Mekanizmaları: HR genleri, özellikle homolog rekombinasyon yoluyla DNA çift zincir kırıklarını onarırken, DDR genleri daha geniş bir DNA hasar yanıtı spektrumu içerir.
  • Fonksiyonel Çeşitlilik: DDR genleri, DNA hasarının tespiti ve sinyalizasyonu gibi daha çeşitli işlevlere sahiptir.
  • Genetik Hastalıklarla İlişkili Olmaları: Bazı spesifik HR gen mutasyonları, belirli kanser türleriyle doğrudan ilişkilendirilmiştir.

DDR Genleri Nasıl Test Edilir?

DDR gen değişikliklerinin tespiti için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır.

  1. İmmünhistokimya (IHK) ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) gibi geleneksel teknikler yanı sıra, DNA hasar yanıtı (DDR) genlerindeki değişiklikleri saptamak için daha gelişmiş teknolojiler de kullanılmaktadır. Örneğin, "Comprehensive Genomic Profiling" (CGP), DDR genlerindeki değişiklikleri tanımlamak için kullanılan bir yöntemdir.
  2. Son yıllarda, DDR genlerindeki değişiklikleri tespit etmek için "next-generation sequencing" (NGS) teknolojisi yaygın olarak kullanılmaktadır. NGS, genetik değişiklikleri yüksek hassasiyetle belirleyebilen bir tekniktir ve bu alanda önemli bir araç haline gelmiştir.
  3. Ayrıca, DDR gen değişikliklerinin saptanmasında "quantitative polymerase chain reaction" (qPCR) ve "Southern blotting" gibi moleküler teknikler de kullanılmaktadır.

DDR Genleri Hakkında 2 Dikkat Çekici Araştırma ve Sonuçları

1. Makale: "Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas" - Cell Reports, Nisan 2018

Önemli Buluntular:
  • DNA Hasar Onarımı (DDR= DNA Damage Repair) genlerindeki değişiklikler, birçok insan kanser türünde yaygındır.
  • Homolog rekombinasyon (HR) ve doğrudan onarım, en sık değiştirilen süreçlerdir.
  • DDR fonksiyon kaybı, kanser genomik anormalliklerinin sıklığı ve türleriyle bağlantılıdır.
  • HR fonksiyonundaki değişiklikler, kanser türüne göre daha iyi veya daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilebilir.

Aşağıda, bu çalışmanın grafik özeti görülebilir:

DDR değişiklikleri makine öğrenimi Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficie

Özet:
  • DDR genlerindeki somatik değişiklikler, kanser riskini, ilerlemesini ve tedaviye yanıtı etkiler.
  • TP53 ve BRCA1/2 gibi DDR genlerinde mutasyon ve heterozigot kaybı yaygındır.
  • TP53, tüm kanserler arasında en sık değişime uğramış DDR geniydi (%68,1).
  • EXO5, MGMT ve ALKBH3 gibi doğrudan onarım genlerinde epigenetik sessizleşme yaklaşık %20 oranında bulunur.
  • HRD, özellikle over kanserinde olmak üzere birçok kanser türünde farklı sıklıklarda mevcuttur.
  • Nadir, tekrarlayan DDR mutasyonlarının işlevsel sonuçları protein yapı temelli analizlerle tahmin edilebilir.
  • Yeni bir makine öğrenimi tabanlı sınıflandırıcı, zararlı TP53 mutasyonlarını belirlemek için geliştirilmiştir.

2. Makale: "Relationship among DDR Gene Mutations, TMB and PD-L1 in Solid Tumour Genomes Identified Using Clinically Actionable Biomarker Assays" - Nature Precision Oncology, Ekim 2023

Önemli Buluntular:
  • DDR gen mutasyonları, tümör mutasyon yükünü (TMB) artırabilir, anti-PD-1/PD-L1 immünoterapilerinden tedavi faydasını öngören bir biyomarkırdır.
  • Belirli DDR mutasyonları ile TMB ve PD-L1 ifadesi arasındaki ilişki, translasyonel stratejilerin iyileştirilmesi için daha iyi anlaşılmalıdır.
Özet:
  • DDR yolunun düzensizliği, tümör genomik istikrarsızlığının kritik bir bileşenidir.
  • Bu çalışma, klinik olarak önemli biyomarkörler olarak seçilen DDR genlerinde genomik değişiklik sıklıklarını belirlemiştir.
  • SWI/SNF kromatin yeniden modelleme genleri ARID1A ve SMARCA4'teki mutasyonlar, birden fazla tümör türünde yüksek TMB ile anlamlı bir ilişki göstermiştir.
  • ATR genindeki mutasyonlar, kolorektal ve prostat kanserlerinde yüksek TMB ile ilişkilendirilmiştir.
  • Bireysel DDR mutasyonları ile yüksek PD-L1 ifadesi arasındaki ilişkiler nadir ve tümör tipine özgüdür.
  • Yüksek TMB ve yüksek PD-L1 ifadesi arasında zayıf bir ilişki bulunmuştur, bu da bağımsız prediktif biyomarkırlar olarak işlev gördüğünü vurgular.

Bu iki çalışma, DDR genlerindeki değişikliklerin kanser biyolojisi ve tedavisinde önemli etkileri olduğunu ve bu alandaki araştırmaların kanser tedavisinin geleceği için kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.

*

Görselin açıklaması: Yazının görseli Microsoft Copilot tarafından şu komut ile oluşturulmuştur: "DNA'yı tamir eden biyolojik robotlar"