Was ist homologe Rekombinationsdefizienz? Wie wird sie getestet und welche Bedeutung hat sie bei Krebs?

Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD= Homologous Recombination Deficiency) bedeutet, dass die Zelle über den Weg der homologen Rekombination Schäden an der DNA nicht reparieren kann. Infolge einer HRD entsteht in der Zelle eine genomische Instabilität, die bei verschiedenen Krebsarten eine auslösende Rolle spielt.

Was ist homologe Rekombination?

Die homologe Rekombination ist ein zellulärer Weg, der bei DNA-Brüchen und ihrer Reparatur genutzt wird. Er gewährleistet die korrekte Erhaltung der genetischen Informationen der Zellen. Dabei findet eine Rekombination zwischen homologen Chromosomen statt, die einander ähnliche Kopien sind. Dadurch wird genetisches Material in den Zellen ausgetauscht oder repariert. Dieser Weg kann die Entstehung genetischer Erkrankungen verhindern und spielt bei Prozessen der normalen Zellvermehrung eine wichtige Rolle.

Die homologe Rekombination ist eine Form der DNA-Rekombination.

DNA-Rekombination bezeichnet die Umordnung oder Veränderung der DNA innerhalb einer Zelle. Dieser Prozess dient dazu, das genetische Material der Zelle neu anzuordnen oder zu korrigieren.

Es gibt mehrere verschiedene Formen:

1. Homologe Rekombination: Über diesen Weg tauscht die Zelle übereinstimmende DNA-Abschnitte zwischen zwei homologen Chromosomen aus. Der Prozess dient dazu, ihr genetisches Material neu anzuordnen oder zu korrigieren.

2. Ortsgerichtete Rekombination: Über diesen Weg wird ein bestimmtes Gen oder ein bestimmter DNA-Abschnitt an einer festgelegten Stelle verändert. Der Prozess wird für gentechnische oder gentherapeutische Zwecke genutzt.

3. Nicht-homologe Rekombination: Über diesen Weg werden zwei verschiedene DNA-Abschnitte miteinander vermischt. Der Prozess dient zur Veränderung des genetischen Materials der Zelle und kann genetische Erkrankungen verursachen.

Was ist homologe Rekombinationsdefizienz und bei welchen Krebsarten ist sie wichtig?

Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) ist eine Störung des normalerweise von Zellen ausgeführten Prozesses der homologen Rekombination. Dabei entstehen Fehler im genetischen Material der Zellen; wenn sich diese DNA-Fehler anhäufen, kann dies die normale Vermehrung oder den Tod der Zellen auslösen. HRD ist insbesondere bei Eierstock- und Brustkrebs wichtig, denn bei diesen Krebsarten sind Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 wichtige Auslöser, und diese Gene sind für die homologe Rekombination erforderlich. Deshalb entsteht bei Menschen mit BRCA1- und BRCA2-Genen, die erbliche und/oder somatische Mutationen aufweisen, eine HRD; bei ihnen steigt das Risiko für möglicherweise erbliche Krebsarten wie Brust- und Eierstockkrebs. HRD kann auch bei anderen Tumorarten eine Rolle spielen, beispielsweise beim Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs), Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Warum ist es wichtig, den HRD-Status einer Krebserkrankung zu bestimmen?

Der HRD-Test wird bei allen Patienten mit Eierstockkrebs und triple-negativem Brustkrebs empfohlen, um festzustellen, ob der Einsatz von Krebsmedikamenten der neuen Generation, den sogenannten PARP-Hemmern, geeignet ist.

PARP-Hemmer sind Medikamente, die bei Störungen der DNA-Reparatur wirksam sind; zu den häufigsten zellulären Ursachen solcher Störungen gehören Mutationen, die in den Genen BRCA1 und BRCA2 auftreten können.

Zahlreiche klinische Studien haben gezeigt, dass etwa 50% der Patientinnen mit Eierstockkrebs und 35-40% der Patientinnen mit dreifach (triple-) negativem Brustkrebs von PARP-Hemmern profitieren können.

Seit 2014 hat die FDA vier PARP-Hemmer (PARPi) zugelassen: Olaparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib. PARP-Hemmer sind für 4 Krebsarten zugelassen: Eierstock-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs.

Wie wird HRD getestet?

Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) kann mit verschiedenen Tests nachgewiesen werden.

1. RediScore® ist ein genetischer Test, der entwickelt wurde, um das Vorliegen einer HRD durch Analyse der genomischen Instabilität eines Tumors abzuschätzen. Er beruht auf der SNP-Technologie (Einzelnukleotidpolymorphismen), dem Standardverfahren zur Analyse abnormer chromosomaler Strukturen infolge homologer Rekombinationsdefizienz. Zusammen mit der Analyse von Mutationen in den BRCA1 / 2-Genen des Tumors liefert er umfassende Informationen über die Funktionsfähigkeit des HR-Weges.
   

   Beim RediScore®-Test werden zur Berechnung der HRD drei biologische Parameter verwendet (auch „genomische Narben“ genannt):
   » LOH - Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity) 
   » TAI - Telomerisches allelisches Ungleichgewicht
   » LST - Großräumige Übergänge

2. DNA-Empfindlichkeitstests: Diese Tests messen die DNA-Empfindlichkeit der Zellen. Bei Zellen mit HRD ist diese erhöht. Daher liefern DNA-Empfindlichkeitstests bei Vorliegen einer HRD ein positives Ergebnis.

3. Genomische Analyse mit replikationsbegrenzenden Enzymen (REGA): REGA ist eine Technik zur Analyse von Rekombinationsprozessen im Zellgenom. Bei Zellen mit HRD sind die REGA-Ergebnisse abnormal.

4. Immunhistochemische (IHK) Analyse: Diese Tests bestimmen, ob BRCA1- oder BRCA2-Proteine in den Zellen vorhanden sind. Bei Zellen mit HRD können BRCA1- oder BRCA2-Proteine fehlen.

5. Fluorometrische In-situ-Hybridisierung (FISH): FISH-Tests bestimmen die Kopienzahl der BRCA1- oder BRCA2-Gene in den Zellen. Bei Zellen mit HRD kann die Kopienzahl der BRCA1- oder BRCA2-Gene verringert sein.