რა არის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი? ტესტირება და მნიშვნელობა კიბოს დროს
ამ სტატიაში
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი (HRD= Homologous Recombination Deficiency) ნიშნავს, რომ უჯრედს ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გზით DNA-ის დაზიანების აღდგენა არ შეუძლია. HRD-ის შედეგად უჯრედში გენომური არასტაბილურობა ვითარდება, რაც სხვადასხვა კიბოს წარმოქმნის წამომწყებ როლს ასრულებს.
რა არის ჰომოლოგიური რეკომბინაცია?
ჰომოლოგიური რეკომბინაცია უჯრედული გზაა, რომელიც DNA-ის წყვეტისა და აღდგენის პროცესებში გამოიყენება. ეს გზა უჯრედების გენეტიკური ინფორმაციის ზუსტ შენარჩუნებას უზრუნველყოფს. ჰომოლოგიური რეკომბინაციისას რეკომბინაცია მიმდინარეობს ჰომოლოგიურ ქრომოსომებს, ერთმანეთის მსგავს ასლებს შორის. შედეგად უჯრედებში გენეტიკური მასალის გაცვლა ან აღდგენა ხდება. ამ გზას გენეტიკური დაავადებების წარმოქმნის პრევენცია შეუძლია და უჯრედების ნორმალური გამრავლებისას მნიშვნელოვან როლს ასრულებს.
ჰომოლოგიური რეკომბინაცია DNA-ის რეკომბინაციის ერთ-ერთი სახეობაა.
DNA-ის რეკომბინაცია უჯრედში DNA-ის გადალაგებად ან შეცვლად განისაზღვრება. ეს პროცესი უჯრედის გენეტიკური მასალის გადასაწყობად ან გასასწორებლად გამოიყენება.
არსებობს რამდენიმე განსხვავებული სახეობა:
-
ჰომოლოგიური რეკომბინაცია: გზა, რომელიც ორი ჰომოლოგიური ქრომოსომის შესაბამისი DNA უბნების გასაცვლელად გამოიყენება. ეს პროცესი უჯრედის გენეტიკური მასალის გადასაწყობად ან გასასწორებლად ემსახურება.
-
უბანმიმართული რეკომბინაცია: გზა, რომელიც უჯრედში კონკრეტულ ადგილას გარკვეული გენის ან DNA უბნის შესაცვლელად გამოიყენება. ეს პროცესი გენეტიკური ინჟინერიისა და გენური თერაპიის მიზნებს ემსახურება.
-
არაჰომოლოგიური რეკომბინაცია: გზა, რომელიც უჯრედში ორი განსხვავებული DNA უბნის შესარევად გამოიყენება. ეს პროცესი გენეტიკურ მასალას ცვლის და შეიძლება გენეტიკური დაავადებები გამოიწვიოს.
ქვემოთ მოცემულია ჰომოლოგიური რეკომბინაციით DNA-ის აღდგენის გამარტივებული სქემა. BRCA1, RPA, RAD51, BRCA2 და PALB2 ჰომოლოგიური რეკომბინაციით აღდგენის გზაში მონაწილე მოლეკულებია.
რა არის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი და რომელი კიბოებისთვისაა მნიშვნელოვანი?
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი (HRD) არის უჯრედების მიერ ნორმალურად შესრულებული ჰომოლოგიური რეკომბინაციის პროცესის დარღვევა. ამ დროს უჯრედების გენეტიკურ მასალაში შეცდომები წარმოიქმნება და DNA-ის ამ შეცდომების დაგროვებამ უჯრედების ნორმალური გამრავლება ან სიკვდილი შეიძლება გამოიწვიოს. HRD განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია საკვერცხისა და ძუძუს კიბოს დროს, რადგან ამ კიბოებისთვის BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციები მნიშვნელოვანი წამომწყები ფაქტორებია და ეს გენები ჰომოლოგიური რეკომბინაციისთვის აუცილებელია. ამიტომ BRCA1 და BRCA2 გენების მემკვიდრეობითი ან/და სომატური მუტაციების მქონე ადამიანებში HRD ვითარდება და იმატებს ისეთი შესაძლო მემკვიდრეობითი კიბოების რისკი, როგორიცაა ძუძუსა და საკვერცხის კიბო. HRD-ს სხვა ტიპის სიმსივნეებშიც შეიძლება ჰქონდეს როლი. მაგალითად, HRD მნიშვნელოვანია ენდომეტრიუმის, საშვილოსნოს, პროსტატისა და პანკრეასის კიბოს დროსაც.
მოკლედ, სხვადასხვა მიზეზით ჩვენი DNA მუდმივად განიცდის მუტაციებს და ნორმალურად მოქმედი ჰომოლოგიური რეკომბინაცია (HR) დაზიანებული DNA-ის აღდგენის ერთ-ერთი გზაა. მაგრამ თუ BRCA1-2-ის მსგავს გენებში მავნე ცვლილებები არსებობს, ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გზა ვერ ფუნქციონირებს. ამას HRD ეწოდება და DNA-ის აღდგენის გაძნელებას ნიშნავს. ამიტომ HRD-ის მქონე სიმსივნეები PARP ინჰიბიტორების მიმართ უფრო მგრძნობიარეა.
რატომ არის მნიშვნელოვანი კიბოში HRD-ის მდგომარეობის გამოვლენა?
HRD ტესტი რეკომენდებულია საკვერცხისა და სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე ყველა პაციენტში PARP ინჰიბიტორებად წოდებული ახალი თაობის კიბოს წამლების გამოყენების შესაფერისობის დასადგენად.
PARP ინჰიბიტორები DNA-ის აღდგენის დარღვევებისას ეფექტური პრეპარატებია. DNA-ის აღდგენის დარღვევების ყველაზე ხშირი უჯრედული მიზეზებია BRCA1 და BRCA2 გენებში შესაძლო მუტაციები.
მრავალმა კლინიკურმა კვლევამ დაადასტურა, რომ საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტების დაახლოებით 50%-მა და სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების 35-40%-მა PARP ინჰიბიტორებით სარგებელი შეიძლება მიიღოს.
2014 წლიდან FDA-მ ოთხი PARP ინჰიბიტორი (PARPi) დაამტკიცა: ოლაპარიბი, ნირაპარიბი, რუკაპარიბი და ტალაზოპარიბი. PARP ინჰიბიტორები კიბოს 4 სახეობის დროს არის დამტკიცებული: საკვერცხის, პროსტატის, პანკრეასისა და ძუძუს კიბოსთვის.
როგორ მოწმდება HRD?
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტის (HRD) გამოვლენა სხვადასხვა ტესტით შეიძლება.
- RediScore® გენეტიკური ტესტია, რომელიც სიმსივნის გენომური არასტაბილურობის ანალიზით HRD-ის არსებობის პროგნოზირებისთვის შეიქმნა. იგი ემყარება SNP-ის, ერთნუკლეოტიდური პოლიმორფიზმების ტექნოლოგიას, რომელიც ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტის შედეგად წარმოქმნილი პათოლოგიური ქრომოსომული სტრუქტურების ანალიზის სტანდარტული მეთოდია. სიმსივნეში BRCA1 / 2 გენების მუტაციების ანალიზთან ერთად იგი HR გზის ფუნქციონირების შესახებ სრულ ინფორმაციას გვაწვდის.
RediScore® ტესტში HRD-ის გამოსათვლელად სამი ბიოლოგიური პარამეტრი გამოიყენება, რომლებსაც „გენომურ ნაწიბურებსაც“ უწოდებენ:
» LOH — ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა (Loss of Heterozygosity)
» TAI — ტელომერული ალელური დისბალანსი
» LST — ფართომასშტაბიანი გადასვლები -
DNA-ის მგრძნობელობის ტესტები: ეს ტესტები უჯრედების DNA-ის მგრძნობელობას ზომავს. HRD-ის მქონე უჯრედებში DNA-ის მგრძნობელობა მომატებულია. ამიტომ HRD-ის არსებობისას DNA-ის მგრძნობელობის ტესტები დადებით შედეგს იძლევა.
-
რეპლიკაციის შემზღუდავი ენზიმით გენომური ანალიზი (REGA): REGA უჯრედების გენომში რეკომბინაციის პროცესების ანალიზისთვის გამოყენებული ტექნიკაა. HRD-ის მქონე უჯრედებში REGA-ის შედეგები პათოლოგიურია.
-
იმუნოჰისტოქიმიური (IHK) ანალიზი: ეს ტესტები უჯრედებში BRCA1 ან BRCA2 ცილების არსებობას ან არარსებობას ადგენს. HRD-ის მქონე უჯრედებში BRCA1 ან BRCA2 ცილები შეიძლება ნაკლული იყოს.
-
ფლუორომეტრიული in situ ჰიბრიდიზაცია (FISH): FISH ტესტები უჯრედებში BRCA1 ან BRCA2 გენების ასლების რაოდენობას განსაზღვრავს. HRD-ის მქონე უჯრედებში BRCA1 ან BRCA2 გენების ასლები შეიძლება ნაკლები იყოს.
წყაროები
2. "The Role of Homologous Recombination Deficiency in Cancer" by M. T. Carney and R. T. Weitzel, published in the Journal of Clinical Oncology in 2016. ეს მიმოხილვითი სტატია განიხილავს, როგორ შეიძლება ჰომოლოგიური რეკომბინაციით აღდგენის გზების დეფექტებმა, განსაკუთრებით BRCA1 და BRCA2 მუტაციების მატარებლებში, კიბოს რისკი გაზარდოს და როგორ შეიძლება ამ ცოდნის გამოყენება კლინიკაში მკურნალობის გადაწყვეტილებების წარმართვისთვის.
3. "Clinical Implications of Homologous Recombination Deficiency in Ovarian Cancer" by J. A. M. van der Burg, L. A. Koster, and L. C. L. M. Kiemeney, published in Cancer Research in 2019. ეს მიმოხილვითი სტატია განიხილავს საკვერცხის კიბოში ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტის კლინიკურ გავლენას, მათ შორის BRCA-სთან კავშირს.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.