Что такое дефицит гомологичной рекомбинации? Тестирование и значение при раке

Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD = Homologous Recombination Deficiency) означает неспособность клетки путем гомологичной рекомбинации исправлять повреждения ДНК. В результате HRD в клетке возникает геномная нестабильность, играющая запускающую роль при различных видах рака.

Что такое гомологичная рекомбинация?

Гомологичная рекомбинация — клеточный путь, используемый при разрывах и восстановлении ДНК. Он обеспечивает точное сохранение генетической информации клеток. Во время гомологичной рекомбинации происходит рекомбинация между гомологичными хромосомами — сходными копиями в клетке. В результате происходит обмен генетическим материалом или его восстановление. Этот путь может предотвращать развитие генетических заболеваний и играет важную роль в процессах нормального размножения клеток.

Гомологичная рекомбинация — один из видов рекомбинации ДНК.

Рекомбинация ДНК определяется как ее перестройка или изменение внутри клетки. Этот процесс используется для реорганизации или исправления генетического материала клетки.

Существует несколько ее видов:

1. Гомологичная рекомбинация: путь обмена соответствующими участками ДНК между двумя гомологичными хромосомами клетки. Процесс используется для реорганизации или исправления генетического материала клетки.

2. Сайт-направленная рекомбинация: путь изменения определенного гена или участка ДНК в заданном месте. Этот процесс используют в генетической инженерии или генной терапии.

3. Негомологичная рекомбинация: путь смешивания двух разных участков ДНК в клетке. Процесс изменяет генетический материал клетки и может приводить к генетическим заболеваниям.

Что такое дефицит гомологичной рекомбинации? При каких видах рака он важен?

Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — нарушение процесса гомологичной рекомбинации, который клетки обычно осуществляют. При этом в генетическом материале клеток возникают ошибки, и когда эти ошибки ДНК накапливаются, они могут запускать нормальное размножение или гибель клеток. HRD особенно важен при раке яичников и молочной железы. Для этих видов рака мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — важные запускающие факторы, а сами гены необходимы для гомологичной рекомбинации. Поэтому у людей с мутациями в BRCA1 и BRCA2 наследственного и/или соматического происхождения развивается HRD и повышается риск потенциально наследственных видов рака, например молочной железы и яичников. HRD может играть роль и при других опухолях: его статус важен также при раке эндометрия (матки), предстательной и поджелудочной железы.

Почему важно определять статус HRD при раке?

Тестирование HRD рекомендуется всем пациентам с раком яичников и тройным негативным раком молочной железы для оценки возможности применения препаратов нового поколения — ингибиторов PARP.

Ингибиторы PARP— препараты, эффективные при нарушениях восстановления ДНК; клеточные процессы, чаще всего приводящие к таким нарушениям, — мутации, возможные в генах BRCA1 и BRCA2.

Многочисленные клинические исследования доказали, что пользу от ингибиторов PARP могут получить около 50% пациентов с раком яичников и 35-40% пациентов с тройным негативным раком молочной железы.

С 2014 года FDA одобрило четыре ингибитора PARP (PARPi): олапариб, нирапариб, рукапариб и талазопариб. Ингибиторы PARP одобрены при 4 видах рака: яичников, предстательной железы, поджелудочной железы и молочной железы.

Как тестируют HRD?

Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) можно выявить различными тестами.

1. RediScore® — генетический тест, разработанный для прогнозирования наличия HRD путем анализа геномной нестабильности опухоли. Он основан на технологии SNP (однонуклеотидные полиморфизмы), стандартном методе анализа аномальных хромосомных структур, возникающих при дефиците гомологичной рекомбинации. В сочетании с анализом мутаций генов BRCA1 / 2 в опухоли он дает всестороннюю информацию о функциональности пути HR.
   

   Для расчета HRD в тесте RediScore® используют три биологических параметра, также называемых «геномными рубцами»:
   » LOH — потеря гетерозиготности (Loss of Heterozygosity) 
   » TAI — теломерный аллельный дисбаланс
   » LST — крупномасштабные переходы

2. Тесты чувствительности ДНК: измеряют чувствительность ДНК клеток. В клетках с HRD чувствительность ДНК повышается. Поэтому при HRD эти тесты дают положительный результат.

3. Геномный анализ с ферментами ограничения репликации (REGA): REGA — метод анализа процессов рекомбинации в геноме клеток. При HRD результаты REGA аномальны.

4. Иммуногистохимический (ИГХ) анализ: эти тесты определяют наличие или отсутствие белков BRCA1 или BRCA2 в клетках. При HRD белки BRCA1 или BRCA2 могут отсутствовать.

5. Флуорометрическая гибридизация in situ (FISH): тесты FISH определяют число копий генов BRCA1 или BRCA2 в клетках. При HRD число копий генов BRCA1 или BRCA2 может быть снижено.