نقص نوترکیبی همولوگ چیست؟ روش آزمایش و اهمیت آن در سرطان
در این مقاله
نقص نوترکیبی همولوگ (HRD= Homologous Recombination Deficiency) به ناتوانی سلول در ترمیم آسیب DNA از راه نوترکیبی همولوگ گفته می‌شود. در نتیجه HRD، ناپایداری ژنومی در سلول پدید می‌آید و این وضعیت در سرطان‌های مختلف نقش محرک دارد.
نوترکیبی همولوگ چیست؟
نوترکیبی همولوگ مسیری سلولی در فرایند شکست و ترمیم DNA است. این مسیر حفظ درست اطلاعات ژنتیکی سلول را ممکن می‌سازد. هنگام آن، میان کروموزوم‌های همولوگ، نسخه‌های مشابه در سلول، نوترکیبی رخ می‌دهد و در نتیجه ماده ژنتیکی مبادله یا ترمیم می‌شود. این مسیر می‌تواند مانع پیدایش بیماری ژنتیکی شود و در فرایند تکثیر طبیعی سلول نقش مهمی دارد.
نوترکیبی همولوگ یکی از انواع نوترکیبی DNA است.
نوترکیبی DNA به بازآرایی یا تغییر DNA درون سلول گفته می‌شود. این فرایند برای بازآرایی یا اصلاح ماده ژنتیکی سلول به کار می‌رود.
چند نوع مختلف وجود دارد:
-
نوترکیبی همولوگ: مسیری برای مبادله بخش‌های منطبق DNA میان دو کروموزوم همولوگ است و برای بازآرایی یا اصلاح ماده ژنتیکی سلول استفاده می‌شود.
-
نوترکیبی هدایت‌شده به جایگاه: مسیری برای تغییر یک ژن یا بخش مشخص DNA در محل مشخص است و در مهندسی ژنتیک یا ژن‌درمانی استفاده می‌شود.
-
نوترکیبی غیرهمولوگ: مسیری برای آمیختن دو بخش متفاوت DNA است. برای تغییر ماده ژنتیکی به کار می‌رود و ممکن است بیماری ژنتیکی ایجاد کند.
در زیر، طرح ساده‌شده ترمیم DNA از راه نوترکیبی همولوگ آمده است. BRCA1، RPA، RAD51، BRCA2 و PALB2 مولکول‌های دخیل در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ‌اند.
نقص نوترکیبی همولوگ چیست و برای کدام سرطان‌ها اهمیت دارد؟
نقص نوترکیبی همولوگ (HRD) اختلال در فرایندی است که سلول معمولاً انجام می‌دهد. در این وضعیت، خطاهایی در ماده ژنتیکی ایجاد می‌شود و وقتی این خطاهای DNA انباشته شوند، ممکن است تکثیر طبیعی یا مرگ سلول را تحریک کنند. HRD به‌ویژه در سرطان تخمدان و پستان اهمیت دارد، زیرا جهش‌های ژن‌های BRCA1 و BRCA2 از محرک‌های مهم این سرطان‌ها هستند و این ژن‌ها برای نوترکیبی همولوگ لازم‌اند. بنابراین، در افرادی که در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 جهش ارثی و/یا سوماتیک دارند، HRD ایجاد می‌شود و خطر سرطان‌هایی مانند پستان و تخمدان که ممکن است ارثی باشند افزایش می‌یابد. HRD ممکن است در دیگر تومورها نیز نقش داشته باشد؛ برای نمونه، در سرطان آندومتر یا رحم، پروستات و لوزالمعده مهم است.
به‌اختصار، DNA ما به دلایل مختلف همواره دچار جهش می‌شود و نوترکیبی همولوگ (HR) با عملکرد طبیعی یکی از راه‌های ترمیم DNA آسیب‌دیده است. اما با تغییر زیان‌آور در ژن‌هایی مانند BRCA1-2، این مسیر کار نمی‌کند؛ وضعیت HRD نام دارد و ترمیم DNA دشوار می‌شود. به همین دلیل، تومورهای HRD به مهارکننده‌های PARP حساس‌ترند.
چرا شناسایی وضعیت HRD در یک سرطان مهم است؟
آزمایش HRD در همه بیماران سرطان تخمدان و سرطان پستان سه‌گانه‌منفی برای بررسی مناسب بودن داروهای نسل تازه موسوم به مهارکننده PARP پیشنهاد می‌شود.
مهارکننده‌های PARP داروهایی مؤثر در نقص ترمیم DNA هستند و جهش‌های ژن‌های BRCA1 و BRCA2 از فرایندهای سلولی مهم ایجادکننده نقص ترمیم DNA به شمار می‌روند.
مطالعات بالینی متعدد ثابت کرده‌اند حدود 50% از بیماران سرطان تخمدان و 35-40% از بیماران سرطان پستان سه‌گانه‌منفی ممکن است از مهارکننده PARP سود ببرند.
از 2014، چهار مهارکننده PARP (PARPi) از FDA تأیید گرفته‌اند: اولاپاریب، نیراپاریب، روکاپاریب و تالازوپاریب. مهارکننده‌های PARP برای 4 سرطان تأیید شده‌اند: تخمدان، پروستات، لوزالمعده و پستان.
HRD چگونه آزمایش می‌شود؟
نقص نوترکیبی همولوگ (HRD) با آزمایش‌های مختلف شناسایی می‌شود.
- RediScore® آزمایش ژنتیکی طراحی‌شده برای پیش‌بینی HRD از راه تحلیل ناپایداری ژنومی تومور است. بر فناوری SNP، پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی، روش استاندارد تحلیل ساختارهای غیرطبیعی کروموزومی ناشی از نقص نوترکیبی همولوگ، استوار است. همراه تحلیل جهش‌های ژن‌های BRCA1 / 2 تومور، اطلاعات جامعی درباره کارکرد مسیر HR می‌دهد.
در RediScore® برای محاسبه HRD از سه شاخص زیستی، موسوم به «اسکارهای ژنومی»، استفاده می‌شود:
» LOH — ازدست‌رفتن هتروزیگوسیتی (Loss of Heterozygosity)
» TAI — عدم تعادل آللی تلومری
» LST — گذارهای بزرگ‌مقیاس -
آزمایش حساسیت DNA: این آزمایش‌ها حساسیت DNA سلول را می‌سنجند. در سلول HRD، حساسیت DNA بیشتر است؛ بنابراین با ایجاد HRD، نتیجه این آزمایش‌ها مثبت می‌شود.
-
تحلیل ژنومی با آنزیم محدودکننده تکثیر (REGA): REGA تکنیکی برای تحلیل فرایند نوترکیبی در ژنوم سلول است. در سلول HRD، نتایج REGA غیرطبیعی‌اند.
-
تحلیل ایمونوهیستوشیمی (IHK): این آزمایش وجود یا نبود پروتئین BRCA1 یا BRCA2 را در سلول تعیین می‌کند. در سلول HRD ممکن است پروتئین BRCA1 یا BRCA2 کم باشد.
-
هیبریداسیون درجا فلوئورومتریک (FISH): آزمایش FISH تعداد نسخه‌های ژن BRCA1 یا BRCA2 را در سلول تعیین می‌کند. در سلول HRD، تعداد نسخه‌های ژن BRCA1 یا BRCA2 ممکن است کم باشد.
منابع
2. "The Role of Homologous Recombination Deficiency in Cancer" by M. T. Carney and R. T. Weitzel, published in the Journal of Clinical Oncology in 2016. این مقاله مروری بررسی می‌کند نقص مسیرهای ترمیم نوترکیبی همولوگ چگونه ممکن است خطر سرطان را به‌ویژه در حاملان جهش BRCA1 و BRCA2 افزایش دهد و این آگاهی چگونه می‌تواند به تصمیم درمان بالینی جهت دهد.
3. "Clinical Implications of Homologous Recombination Deficiency in Ovarian Cancer" by J. A. M. van der Burg, L. A. Koster, and L. C. L. M. Kiemeney, published in Cancer Research in 2019. این مقاله مروری پیامدهای بالینی نقص نوترکیبی همولوگ در سرطان تخمدان، از جمله ارتباط آن با BRCA، را بررسی می‌کند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.